补肾活血方联合低分子肝素对子宫动脉血流异常致肾虚血瘀型复发性流产的疗效及血清相关因子影响

宗海娟 蒋学禄

1 浙江中医药大学 浙江 杭州 310053

2 浙江中医药大学附属第一医院 浙江 杭州 310006

复发性流产(RSA)是临床上常见的妇产科疾病，其发病率为1%～5%[1]，并有逐年增加趋势。子宫动脉血流高阻力是导致RSA发生的重要因素[2]。中医学将复发性流产归属于“滑胎”“数堕胎”等范畴，其中肾虚血瘀型是常见证候，补肾活血成为治疗该病的主要治法。研究发现针对子宫动脉血流异常所致的RSA患者，中西医结合治疗较单纯的西医抗凝治疗具有更好的临床疗效[3]。同型半胱氨酸（Hcy）是反应血液高凝状态的重要指标，血管内皮生长因子（VEGF）与血管新生密切相关，两者对妊娠结局具有重要影响。本研究选取子宫动脉血流异常的肾虚血瘀型RSA患者为研究对象，在西医抗凝治疗基础上加用中药补肾活血方探讨其对RSA患者的中医证候积分、子宫动脉血流参数及外周血Hcy、VEGF的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料：选取2017年1月至2018年12月我院门诊及住院的84例经多普勒超声证实存在子宫动脉血流异常的复发性流产患者，采用随机数字表法分为两组。对照组41例，年龄20～40岁，平均32.17±3.90岁；平均流产次数2.46±0.72次。观察组43例，年龄22～39岁，平均31.52±4.89岁；平均流产次数2.33±0.68次。两组一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究经我院医学伦理委员会审查批准。

1.2 纳入标准：①符合《实用妇产科学》制定的复发性流产西医诊断标准[4]。②存在子宫动脉血流参数异常：一侧或双侧子宫动脉血流阻力指数（RI）≥0.8，或双侧子宫动脉收缩期峰值流速/舒张末期流速(S/D)之和≥12。③符合中医肾虚血瘀型诊断标准：参考《中医临床诊疗指南释义（妇科疾病分册）》有关肾虚血瘀型标准[5]：主症为屡孕屡堕，应期而堕，腰膝酸软，阴道出血，色黯夹血块。次症为头晕耳鸣，小便频数，夜尿频多，面色晦黯。舌淡或紫黯或有瘀点或瘀斑，脉沉涩或滑。主症兼任意两项次症，结合舌脉可诊断。④自愿参加本次研究，并签署知情同意书。

1.3 排除标准：①存在其他致复发性流产疾病如染色体异常、生殖系统解剖畸形、遗传性疾病、内分泌功能异常、自身免疫性抗体阳性等；②严重心肝肾器质性疾病；③合并肿瘤或血液系统疾病者；④有低分子肝素禁忌症如肝肾功能不全、出血等；⑤依从性差，难以配合者。

1.4 治疗方法：分述如下。

1.4.1 对照组：将入组患者自孕6周起予常规保胎治疗加低分子肝素钙（速碧林，葛兰素史克有限公司），4100 IU皮下注射，1次/d,常规保胎治疗：地屈孕酮片10mg，首剂量40mg/d，随后调整为10mg/8h口服；维生素E胶囊0.1g，口服，1次/d；每周检测血常规、肝肾功能、凝血功能，治疗至妊娠满12周或妊娠结束。

1.4.2 观察组：在对照组基础上采用补肾活血方：菟丝子、党参各15g，桑寄生、川续断、丹参、白术、赤芍、阿胶、当归、炒白芍各10g，川芎、甘草各6g。每日1剂，水煎，取汁200ml，早晚分服。

1.5 观察指标：分述如下。

1.5.1 临床疗效：判定标准：治愈：临床症状消失并且B超显示胚胎发育情况与孕周相符，双侧子宫动脉血流阻力指数（RI）均＜0.8和双侧子宫动脉收缩期峰值流速/舒张末期流速（S/D）之和＜12；好转：临床症状基本消失，B超显示胚胎发育情况与孕周基本相符，双侧RI或者S/D之和较前改善；无效：胚胎发育不正常或死亡，双侧RI或者S/D之和无改善或者恶化。

1.5.2 中医证候积分：参照《中药新药临床研究指导原则》[6]，对肾虚血瘀型RSA患者中医症状及体征量化，按照轻重程度分为0～3分。主要指标为：腰膝酸软，头晕耳鸣，夜尿频多，阴道出血，面色晦黯，舌质紫黯或有瘀点瘀斑。

1.5.3 子宫动脉血流参数：比较治疗前（孕6周）、治疗后（孕12周）患者的双侧子宫动脉RI及S/D之和。采用多普勒超声诊断仪（美国GELOGIQ），经子宫纵切面检测宫颈内口水平，探头向外侧倾斜扫查至子宫外侧缘，确定子宫动脉，选取3～5个稳定波形，测定血流参数，上述操作由同一位超声医生完成。

1.5.4 血清Hcy、VEGF：分别于治疗前（孕6周）、治疗后（孕12周）在清晨空腹状态下抽取肘静脉血5ml，3000r/min离心，分离血清，血清Hcy测定采用高效液相色谱法，VEGF测定采用酶联免疫吸附（ELISA）法，ELISA试剂盒购自美国Phoenix Pharmaceuticals公司。

1.5.5 不良反应：主要包括胃肠道反应、出血倾向、肝肾功能异常、过敏反应等方面。

1.6 统计学处理：应用统计软件SPSS 23.0处理数据，计量资料以±s表示，采用t检验，计数资料分析采用χ2检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床疗效比较：观察组总有效率明显高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 两组临床疗效比较

2.2 两组治疗前后中医证候积分比较：治疗前两组患者中医证候积分无显著性差异（P＞0.05），两组治疗后中医证候积分比较，观察组显著低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 两组治疗前后中医证候积分比较（±s，分）

表2 两组治疗前后中医证候积分比较（±s，分）

注：与本组治疗前比较，*P＜0.05；与对照组治疗后比较，△P＜0.05。

images/BZ_12_1310_1102_2302_1160.png12.29±1.92*8.16±2.15*△对照组观察组41 43 20.05±2.09 20.53±2.35

2.3 两组治疗前后子宫动脉血流参数比较：治疗前两组患者动脉血流参数无显著性差异（P＞0.05），治疗后两组患者的双侧RI均下降，S/D之和改善（P＜0.05）,观察组双侧RI下降更明显，S/D之和改善更显著（P＜0.05）。见表3。

表3 两组治疗前后子宫动脉血流参数比较（±s）

注：与本组治疗前比较，*P＜0.05；与对照组治疗后比较，△P＜0.05。

images/BZ_12_1310_1814_2302_1881.png对照组（41例）观察组（43例）15.34±1.15 11.92±1.23*16.04±1.25 10.80±1.29*△治疗前治疗后治疗前治疗后0.879±0.081 0.809±0.080*0.884±0.075 0.772±0.079*△0.894±0.066 0.834±0.071*0.892±0.051 0.788±0.064*△

2.4 两组治疗前后血清Hcy、VEGF比较：治疗前两组患者血清Hcy及VEGF水平比较无显著性差异（P＞0.05），治疗后两组患者血清Hcy水平均下降（P＜0.05），观察组显著低于对照组（P＜0.05）。治疗后两组患者血清VEGF水平均升高（P＜0.05），观察组显著高于对照组（P＜0.05）。见表4。

表4 两组治疗前后血清Hcy、VEGF比较（±s）

表4 两组治疗前后血清Hcy、VEGF比较（±s）

注：与本组治疗前比较，*P＜0.05；与对照组治疗后比较，△P＜0.05。

images/BZ_12_1310_2747_2302_2810.png959.08±90.25 1912.15±103.35*972.31±127.87 2384.83±129.77*△对照组41观察组43治疗前治疗后治疗前治疗后12.18±1.82 9.88±1.06*12.01±1.92 4.64±1.21*△

2.5 两组不良反应比较：观察组治疗过程中不良反应发生率显著低于对照组（P＜0.05）。见表5。

表5 两组不良反应比较

3 讨论

中医学将本病归属于“滑胎”“数堕胎”“胎动不安”等范畴，《医学衷中参西录·医方》曰“男女生育，皆赖肾脏作强，肾旺自能荫胎，肾气盛则胎元固，自无胎漏胎动不安之虑”，历代医家认为肾虚为该病的基本病机。《灵枢·邪气脏腑病形》曰：“有所堕坠，恶血留内。”《医林改错》云：“常有连伤数胎者……不知子宫内，先有血占其地……血不能入胎胞……胎无血养，故小产。”RSA患者屡孕屡堕，久病必虚，久病必瘀，肾虚为本，血瘀为标，肾虚血瘀为本病的常见证候，补肾活血化瘀成为基本治法，临床疗效亦证实了理论的有效性。肾虚血瘀在一定程度上与现代研究发现的RSA患者血栓前状态致微循环障碍相契合。本研究所用方剂由《医学衷中参西录》的寿胎丸化裁而来，方中菟丝子补肾固精，填精益髓，为君药；桑寄生、续断补肝肾，固冲任，为臣药；阿胶滋阴养血，白术健脾益气安胎，党参补气生血，当归补血活血，白芍养血柔肝，丹参、川芎、赤芍活血祛瘀，俱为佐药；甘草调和诸药，为使药。全方共奏补肾活血、祛瘀安胎之功效。

正常妊娠时，子宫动脉会随着孕周的增加而增粗，并加快血液流速，减少子宫动脉阻力，但RSA患者由于螺旋动脉被滋养细胞侵入出现障碍，阻力增加，导致胚胎缺血缺氧，最终发生流产。低分子肝素一方面通过抑制滋养细胞凋亡和诱导滋养细胞侵袭发挥作用，另一方面通过抗凝作用起效，即阻止纤维蛋白原转变为纤维蛋白，减少血小板的聚集和活化，抑制微血栓的形成。药理学研究发现，补肾类中药能够调节滋养细胞的增殖与凋亡，并具有免疫调节功能，活血化瘀类中药能够改善机体的高凝状态[7]。

Hcy与血液高凝状态相关，主要由蛋氨酸代谢过程中产生，通过直接或间接损伤血管内皮细胞促进血栓的形成。正常情况下，机体Hcy浓度在5～10μmol/L，妊娠8～12月时含量明显下降，但在子宫动脉高阻力的RSA患者中，则存在Hcy持续高水平。高水平的Hcy激活凝血因子Ⅶ和Ⅴ，降低抗凝血因子Ⅲ和Ⅳ的活性，提高血栓素水平，使机体处于高凝状态，促进微血栓的形成，同时引起血管内皮细胞损伤，导致微循环障碍[8]。VEGF能够促进血管内皮细胞增殖，诱导微血管生成，是重要的促血管生成因子。研究发现，RSA患者血清VEGF低于正常妊娠者，低水平的VEGF导致微血管网络生成障碍，滋养细胞得不到充分的血液供应来增殖及侵入，胚胎处于缺血缺氧状态，导致流产。低分子肝素通过上调VEGF表达，促进微血管生成发挥作用。活血化瘀类中药能够促进血管内皮细胞增殖，建立微血管网络，改善微循环[9]。

本研究探讨了中西医结合治疗对子宫动脉血流高阻力的肾虚血瘀型RSA患者的子宫动脉参数和血清Hcy、VEGF影响，分别从宏观、微观角度阐述中西医结合治疗本病的有效性。研究结果提示，观察组具有更好的临床有效率，且子宫动脉血流参数改善更明显。从微循环的角度研究发现，观察组的Hcy下降和VEGF上调更明显，更有利于微血管网络的建立和血液高凝状态的改善。此外，观察组的中医证候积分降低更明显，患者的生活质量更高，更有利于妊娠的顺利进行。

综上所述，补肾活血方联合低分子肝素对子宫动脉血流阻力升高的肾虚血瘀型RSA患者可明显降低子宫动脉阻力，缓解血液高凝状态，促进微循环改善，具有更好的临床疗效，值得临床推广。