他克莫司联合泼尼松治疗特发性膜性肾病效果观察

许琳 吕学爱 骆青

（泰安市中心医院 山东 泰安 271000）

特发性膜性肾病（IMN）是膜性肾病（MN）中原因不明的一种发病类型，其高发年龄为50岁左右人群，约占MN比例的32%～48%。目前发病机制不明，其临床表现多样，属于难治性肾病综合征，现代医学主要给予糖皮质激素和免疫抑制剂治疗，但疗效欠佳。他克莫司是一种新型的免疫抑制剂，当前临床除常规用于肾移植抗排斥反应外，还用于狼疮性肾炎、局灶阶段性肾小球肾炎等。选取特发性膜性肾病患者作为对象，分别采用泼尼松联合环磷酰胺、泼尼松联合他克莫司治疗，并进行为期12个月的随访观察，探索特发性膜性肾病肾病免疫干预疗效及安全性，为临床治疗特发性膜性肾病提供临床依据。

1.资料与方法

1.1 一般资料

抽取2015年6月—2016年6月于我院肾内科住院，经肾活检病理检查确认的60例原发性膜性肾病。排除肿瘤相关性膜性肾病、药物或毒物相关性肾病等患者。将对象随机分为两组，泼尼松联合环磷酰胺组（对照组）患者28例，男性16例，女性12例，平均年龄（32.67±8.46）岁；泼尼松联合他克莫司组（治疗组）患者32例，男性18例，女性14例，平均年龄（34.63±14.54）岁。

1.2 治疗方法

对照组：口服泼尼松1mg/（kg·d），8周后开始减量，每周减5.00mg；减至20.00mg时，每2周减5mg；治疗10个月后，以5.00mg/d维持治疗。环磷酰胺0.6g/2周，总量8～10g。治疗组：泼尼松泼尼0.5mg/（kg·d），8周后开始减量，每月减5.00mg；以5.00mg/d维持治疗。他克莫司起始口服剂量为0.05mg/（kg·d），分2次于餐前口服；服用2周后，检测全血药物谷浓度，连续治疗6个月后开始逐渐减量。每月检测他克莫司谷浓度。

1.3 评价指标

1.3.1 疗效与安全性评价 分别在第1、3、6、12个月时各随访1次，监测疗效指标为24h尿蛋白定量、血清肌酐、肝功、血脂等。

1.3.2 疗效判断标准 疗效分为：（1）完全缓解。尿蛋白转阴，24h尿蛋白定量＜0.5g，血清白蛋白大于35g/L，血清肌酐正常。（2）部分缓解。24h尿蛋白定量＞0.5g，且下降超过基础值的50%，血清白蛋白＞30g/L，血清肌酐正常。（3）无效。上述实验室指标无明显改善或加重。主要终点：尿蛋白转阴。次要终点：Scr较基线水平升高≥50%或GFR下降较基线≥25%进入ESRD，失访或严重不良反应。对于进入主要终点及次要终点的患者均完成24个月的随访。完全缓解率（CR）=完全缓解例数/总例数×100%，部分缓解率（PR）=部分缓解例数/总例数×100%，总有效率=（CR+PR）例数/总例数×100%。

1.4 统计学方法

采用SPSS13.0软件进行统计学处理。所有计量资料均采用均数±标准差（）表示，采用重复测量的方差分析进行统计学分析，并进行两两比较，同一组内治疗前后比较采用配对t检验，组间同期比较采用t检验。计数资料以例数和百分率表示，率的比较采用χ2检验。P＜0.05表示差异有统计学意义。

2.结果

2.1 两组入选人群基本情况比较

所有符合入选条件的两组患者，在年龄、收缩压、舒张压、平均动脉压，治疗前的血浆白蛋白水平、蛋白尿、血肌酐、血尿酸、血清胆固醇、甘油三酯经t检验P均＞0.05，差异无显著性，即两组患者在上述指标方面具有可比性。

2.2 两组治疗前后 24小时尿蛋白量比较

与治疗前比较，在治疗第3、6、12个月两组24小时尿蛋白量均明显降低，差异有统计学意义（P均＜0.05）。治疗前后两组间24h尿蛋白量比较无明显差异性。治疗组在治疗第1个月起即出现明显尿蛋白下降。两组之间比较，在治疗第3个月和治疗第6个月，治疗组24小时尿蛋白定量较对照组明显下降，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 两者治疗前后24小时尿蛋白定量的比较（，g）

表1 两者治疗前后24小时尿蛋白定量的比较（，g）

注：同组间各指标治疗后与治疗前比较*P＜0.05；两组之间同期比较ΔP＜0.05。

组别 n 治疗前 治疗1月 t P 治疗3个月 t P 治疗6个月 t P 治疗12个月 t P治疗组 32 2.27±0.9 1.62±0.5* 2.233 0.028 0.99±0.6*Δ 2.572 0.013 0.62±0.3*Δ 2.819 0.007 0.43±0.4* 3.132 0.003对照组 28 2.19±0.6 1.95±0.3 0.948 0.331 1.52±0.4* 2.307 0.036 1.03±0.5* 2.622 0.016 0.51±0.6* 2.901 0.006 t - 1.137 1.212 - - 2.125 - - 2.572 - - 1.871 - -P - 0.326 0.273 - - 0.034 - - 0.021 - - 0.082 - -

2.3 两组治疗前后生化指标比较

两组其他生化指标如血肌酐，血尿酸，血胆固醇，甘油三酯等检测结果治疗前后无统计学意义（P＞0.05），两组之间相比亦无统计学意义（P＞0.05），见表2。

表2 两组治疗前后相关生化指标的比较（）

表2 两组治疗前后相关生化指标的比较（）

组别 时间 胆固醇（mmol/L） 甘油三酯（mmol/L） 肌酐（umol/L） 尿酸（mg/dl） t P治疗组 治疗前 6.43±1.92 2.69±1.54 81.9±21.5 5.1±1.3 1.235 0.254治疗 1 月 6.51±1.79 2.69±1.51 80.2±19.8 5.1±1.2 1.473 0.174治疗 3 月 6.53±1.85 2.67±1.61 81.6±20.3 5.2±1.2 1.693 0.080治疗 6 月 6.48±1.91 2.67±1.58 81.8±21.4 5.2±1.4 1.129 0.296治疗12月 6.52±1.67 2.68±1.71 80.7±20.7 5.1±1.4 1.775 0.077对照组 治疗前 6.37±1.79 2.71±1.46 80.3±20.7 5.1±1.7 1.837 0.073治疗 1 月 6.44±1.92 2.72±1.39 80.0±21.1 5.2±1.4 1.724 0.082治疗 3 月 6.53±1.82 2.71±1.72 80.6±20.5 5.2±1.2 1.679 0.097治疗 6 月 6.39±1.64 2.73±1.56 81.1±21.4 5.1±1.3 1.665 0.098治疗 12 月 6.58±1.80 2.73±1.43 81.2±19.2 5.1±1.2 1.761 0.078 t-0.996 0.852 0.859 1.123 - -P-0.337 0.391 0.397 0.228 - -

2.4 两组治疗前后血浆白蛋白比较

由表3可以看出，两组患者自治疗3个月起，血浆白蛋白较治疗前均明显升高，差异有统计学意义（P＜0.05）；两组同期血浆白蛋白比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表3。

表3 两组治疗前后血浆白蛋白(g/l)比较（）

表3 两组治疗前后血浆白蛋白(g/l)比较（）

注：同组间各指标治疗后与治疗前比较*P＜0.05。

组别 n 治疗前 治疗1个月 t P 治疗3个月 t P 治疗6个月 t P 治疗12个月 t P治疗组 32 34.12±6.9 34.81±6.0 1.336 0.182 38.53±6.4* 2.019 0.048 39.69±6.3* 2.576 0.018 39.85±5.7* 2.669 0.009对照组 28 33.90±7.1 34.22±5.9 1.190 0.207 37.91±6.5* 2.113 0.039 37.82±5.7* 2.612 0.019 38.69±6.1* 2.532 0.015 t - 1.641 1.354 - - 1.535 - - 1.405 - - 1.380 - -P - 0.112 0.173 - - 0.182 - - 0.117 - - 0.118 - -

2.5 两组治疗有效率比较

治疗组完全缓解率为37.5%，对照组完全缓解率为21.4%，两者比较差异有统计学意义（P＜0.05）。与对照组相比，治疗组总有效率也明显升高，差异有统计学意义（P＜0.05）。但两组部分缓解率无明显差异（P＞0.05），见表4。

表4 两组之间临床治疗效果的比较[n（%）]

3.讨论

原发性膜性肾病是成人原发性肾小球疾病中比较常见的病理类型，最早由David Jones首先提出来的[1]。是国内外最常见的肾病综合征病理类型之一，好发于中老年人，常伴发血栓栓塞并发症[2-4]。目前尚不明确该疾病的发病原因，可能与人口老龄化、肾活检的开展与普及、环境污染等因素有关[5]。该病临床表现多样，病程迁延，病情易于复发，预后也存在两种相反结果：自发缓解和肾功能逐渐恶化。因此，目前对其治疗存在分歧，无统一的治疗方案[6]。

糖皮质激素是治疗特发性膜性肾病的主要药物，但大量临床研究证实，单独应用糖皮质激素，并不能使特发性模型肾病患者蛋白尿缓解或肾功能稳定，需在此药物基础上，加用其他免疫抑制剂，目前常用药物有环磷酰胺、来氟米特、环孢素A、霉酚酸酯等。

他克莫司是新型神经钙调蛋白抑制剂，在器官移植和其他免疫病治疗中发挥重要作用。但是由于他克莫司的治疗窗很窄，生物利用度个体差别很大，所以必须定期监测血药浓度，进而调整他克莫司的用量，才能发挥药物的最大作用，将药物的毒副作用降到最低[7-8]。

本文中，患者应用他克莫司联合泼尼松治疗后1个月，24小时尿蛋白定量即出现明显下降，相对环磷酰胺联合泼尼松治疗起效快。而且在治疗第3个月和第6个月时，他克莫司治疗组患者尿蛋白水平明显低于对照组环磷酰胺组，提示他克莫司在控制蛋白尿方面可能更具优势。同时两组治疗后，患者血浆白蛋白均有不同程度的提升；在治疗效果方面，治疗组在完全缓解率及总有效率方面均较对照组明显升高，提示他克莫司联合泼尼松治疗原发性膜性肾病较泼尼松联合环磷酰胺效果更明显。患者应用他克莫司治疗，未出现严重的肾小管间质损害等严重并发症，提示该药物临床治疗效果好，安全性较高。