脓毒症救治有了“良方”中国方案解决世界性难题

科技进步奖二等奖

——围术期脓毒症预警与救治关键技术的建立和应用

每年夺去600万人的生命、死亡率达20至40%……脓毒症是多年来横亘在世界医学领域面前的一大难题，世界卫生组织WHO向各国政府发出“优先加强脓毒症的预防、诊断和治疗”的特别呼吁，却还是鲜有“良方”。“我们一定会攻克它！”浙江大学医学院方向明教授团队经过近20年的研究，探索脓毒症发病机制，创立了围术期救治关键技术，目前已让数万患者受益。“围术期脓毒症预警与救治关键技术的建立和应用”项目获得2019年度国家科技进步奖二等奖。

另辟蹊径，向难而行

无论是烧伤烫伤、外科手术，还是糖尿病、白血病，亦或是见怪不怪的手指破口、智齿发炎、吃坏肚子、感冒发烧，都可能引发脓毒症。

对于这样一种危害极大的疾病，业界研究却难有进展。为了攻克它，方向明和一群志同道合的学者，在上世纪90年代末组建起了一个由麻醉科医生、外科医生、重症医学医生和生物工程研究者构成的团队。在当时，业界普遍认为病原菌感染通过Toll样受体促发炎症反应失衡是脓毒症发病的关键，但据此研发药物的工作却长年没有进展。

与业内其他团队一样经历过迷茫后，方向明团队另辟蹊径，探寻不同于以往的机理——非Toll样受体通路。为了寻求真理，他们选择的是一座十分难走的“独木桥”！

当问及万一不成功怎么办？她的答案简单而干脆：“科研并不都是一帆风顺的。”

山重水复，柳暗花明

惟其艰难，才更显勇毅。方向明回忆起往昔，感慨中带着坚定：“刚开始研究的十年，我们并没有太大进展，但我们一直怀着以病人为中心的理念在坚持，希望通过努力，把工作做得更精致，造福更多的患者。”

在坚持了十多年后，他们终于发现了“内源性危险分子”，并且研究得出它是脓毒症发病的关键所在。“内源性危险分子正常状态下是被关在细胞内的，在应激状态下就从‘魔盒’中逃出来祸害四方了”。方向明解释道，在外科脓毒症患者中，各类创伤可诱发大量的内源性危险分子的释放，这些危险分子通过与非Toll样受体结合，一方面能影响巨噬细胞的吞噬和杀菌功能；另一方面攻击血管内皮细胞，破坏微循环的内皮屏障，引起组织器官的损伤，加重脓毒症的恶化。

方向明做了一个很形象的比喻：内源性危险分子与非Toll样受体结合后，会像黄蜂一样在器官内皮打孔，造成器官损伤。比如它们攻击肺，肺被打成筛子了，功能自然就下降了。

这些发现被总结为脓毒症发病的“DAMP/non-TLRs”新学说。AJRCCM栏目主编、哈佛大学DavidJGregory教授给出高度评价：“研究成果突破了传统认识，全新揭示了围术期脓毒症的发病机制，为预警和诊断提供了新的生物标志物。”

百尺竿头，更进一步

行百里者半九十。发现脓毒症发病关键所在，在方向明看来，只是为诊断和治疗找到了靶标和方向，离降低围术期脓毒症患者死亡率还有很长的路要走。

为此，他们马不停蹄，牵头国内39家三甲医院建立了国内首个急重症器官功能保护多中心研究平台C-POP，联合全球27个国家开展外科围术期预后研究。

这一工作帮助他们发现了多个脓毒症的预警及早期诊断的重要生物标志物，在此基础上设计出一套多模式预警模型，只要把病人的相关数据录入系统，就能分析出病人得脓毒症的风险有多大，危险程度有多严重。这套多模式预警模型对于制定精准化治疗方案、掌握用药尺度等都具有重要参考意义。

建立预警模型还只是其中一步，他们紧接着对循环和呼吸系统等围术期脓毒症致人死亡的关键环节进行了各个击破，创立4个围术期救治关键技术。

针对传统麻醉方案对病人循环功能的风险，团队创新性提出“滴定式麻醉诱导和复合麻醉方案”，通过个体化的麻醉方案和小剂量逐步给药的镇静镇痛方案，帮助稳定病人的血压和心跳，实现了从“大循环”过渡至“微循环”的精细麻醉管理。这个新方案被美国麻醉医师协会称为“为国际围术期脓毒症的救治提供了中国方案”。

针对“一般麻醉插管都采用仰卧位，容易导致返流误吸”问题，团队大胆提出像做胃镜那样让病人侧着躺，建立了侧卧位可视化气管插管技术，返流误吸率从16.2%下降到了0.125%，显著降低了并发症发生率，改善患者临床预后。

针对儿童脓毒症的救治更困难、死亡率高的难题，团队率先组建了ECMO团队，将该技术应用于严重呼吸/循环功能衰竭的婴幼儿和新生儿，救治成功率国际领先。

此外，团队还以人工改造体内抗菌肽、提升其杀菌能力为目标，自主研发了3D打印抗菌药物效价评估技术，应用于新型抗菌肽效价评定，被国际同行赞誉为“革命性的药物设计理念”。

据方向明团队介绍，目前项目技术已经在45家三甲医院中得到应用，惠及10523位患者。“未来，我们的技术还将在广西、贵州、新疆等边远地区多家医院推广应用。同时，我们争取将新型抗菌肽药物早日应用到临床。”