脾脏碘容量无创预警乙肝肝硬化食管静脉曲张破裂出血的研究

曹邱婷 韩昕君 赵丽琴 安维民 刘长春 闫城

肝硬化是由一种或多种病因长期或反复作用引起的弥漫性肝损害，其中肝炎后肝硬化和酒精性肝硬化是常见类型，在我国又以肝炎（特别是乙型肝炎）后肝硬化最常见［1］，肝硬化失代偿期后引起的食管静脉曲张破裂出血（esophageal variceal bleeding，EVB）是致死性并发症之一，发生率高达60%～80%，出血后六周内病死率高达11%～40%［2］。识别出血风险高的患者、预警EVB至关重要。

上消化道内镜（upper gastrointestinal endoscopy，UGE）检查是诊断EV、判断其程度并预测出血风险性的金标准，但是属于侵入性检查［3］。因此，临床上亟需一种无创评估食管静脉曲张（esophageal variceal，EV）程度并预测EVB风险性的检查手段。

腹部增强CT可立体、直观地显示肝硬化门静脉高压症引起的EV位置、形态、直径及脾脏增大等形态学改变［4］，但是不能获得功能学上信息。而脾脏血流动力学状态对EVB的发生有一定影响，能谱 CT可定量测定脾实质碘含量［5］，提供功能学信息。因此，本研究拟应用能谱CT获得乙型肝炎肝硬化患者的脾脏碘容量（iodine volume of spleen，IV-S）参数，从功能学角度探讨其对EV程度的评估价值及对高危EV的诊断效能，从而预警EVB。

资料与方法

本研究已获得伦理委员会批准（批准号：2018-P2-201-01）。

回顾性选取2017年10月～2019年10月间，经临床确诊为乙型肝炎肝硬化门静脉高压症的患者41例，其中男29例，女12例。年龄33～73岁，中位年龄50岁。肝功能Child-Pugh分级：A级27例，B级11例，C级3例。所有患者均行上腹部能谱CT增强扫描和上消化道内镜检查，两项检查时间间隔在一个月之内，且期间无EVB病史及内镜治疗史，并排除其中有脾脏切除术、断流术、部分性脾脏栓塞术和门体静脉分流术史、存在严重脾肾分流、胃肾分流、食管管旁静脉曲张及合并门静脉、脾静脉、肠系膜上静脉血栓者。

采用 GE Discovery CT 750 HD（HDCT，GE Healthcare，Wisconsin，USA）扫描机，行平扫、动脉期及门静脉期三期扫描。扫描参数：准直器宽度40mm，螺距系数 0.984:1，层厚5 mm，管电压140 kVp和80 kVp在0.5 ms内切换，自动mAs。扫描范围：膈顶至双肾下极。增强扫描对比剂为非离子型碘对比剂（欧乃派克 350），用量按照450 mg I/kg体重，在20 s注射完毕，据此计算得注射流率。在降主动脉设定兴趣区（region of interest，ROI），监测其阈值达100 HU后7 s触发动脉期扫描，30 s后行门静脉期扫描。将门静脉期图像分为层厚、层间隔1.25 mm，传至GE AW 4.6工作站（GE Healthcare，Wisconsin，USA），由两位具有三年以上工作经验的影像诊断医师分别进行能谱CT数据测量并取两者平均值进行分析。

图像后处理和分析：在后处理工作站上，在门静脉期1.25 mm序列的图像上，采用层切法，从脾脏上缘至下缘逐层勾画脾脏轮廓，调整阈值范围以去除脾周脂肪及血管结构，利用工作站的随机附带软件计算出脾脏体积（volume of spleen，V-S）（图1a）。在门静脉期图像生成的碘（水）基物质图像上，分别在脾脏上极、中部、下极勾画面积约为200 mm2的类圆形ROI，测量脾脏实质碘含量（iodine content of spleen，IC-S），ROI 应 尽 量 避 免靠近脾脏边缘，并避开血管。三个ROI通过复制、粘贴的方式保持一致，以3个ROI内IC-S的平均值作为最终的IC-S（图1b）。采用如下公式计算脾实质碘容量（iodine volume of spleen，IV-S）：即 VS与IC-S的乘积。

胃镜检查：采用Fujinon EG 485及Olympus CV240电子胃镜。根据胃镜检查结果，参照日本门静脉高压学会的总则［6］，将研究组分为三组：轻度EV 组（EV1）、中度 EV 组（EV2）及重度 EV 组（EV3）。根据EVB的风险将患者分为高危EV组（EV2、EV3和EV1合并红色征）和低危EV组（不合并红色征的 EV1）。

统计分析：采用SPSS 24统计学软件，计量资料以x±s表示。应用Spearman相关分析EV程度与IV-S的关系，单因素方差分析比较三组EV组间IV-S的差异，组内两两比较采用LSD法。进一步绘制ROC曲线，评价IV-S对高危EV的诊断效能，计算AUC、Cut-off值、敏感度、特异度。所有结果均以P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

内镜检查结果：共41例患者中：EV1组12例，EV2组11例，EV3组18例。其中低危EV组11例，高危EV组30例。IV-S在不同EV组间相关性分析及单因素方差分析结果。IV-S与EV程度呈正相关（r=0.772，P<0.001）；IV-S 在不同程度EV三组间的总体差异有统计学意义（P<0.001），研究组的IV-S值均随着EV严重程度加重而逐渐增大（图2）。不同程度EV组间的两两比较结果显示，各组间的IV-S的差异均有统计学意义（EV1 比 EV2，P=0.005<0.05；EV1 比 EV3，P<0.001；EV2 比 EV3，P=0.002<0.05）。

ROC曲线分析结果显示（图3），以1122.93 mg为临界值时，IV-S诊断高危EV的曲线下面积为0.879，95%可信区间为（0.774，0.958），敏感度、特异度分别为85.9%、86.2%。

讨 论

我国慢性肝炎患者的感染率较高，其中乙型肝炎病毒携带者约占总人口的10.3%［7］，发展至肝硬化失代偿期后可引起门静脉高压症，其中脾大和EV形成是常见表现，而后者引起的EVB是临床常见致死性并发症之一。肝硬化患者的门静脉压力达10～12 mmHg时，EVB的发生率明显增加，肝静脉压力梯度（hepatic venous pressure gradient，HVPG）可预测 EVB，但为有创性检查［8］。 胃镜检查可直观显示EV程度并评估EVB风险，但亦因有创性而使其应用范围受到一定限制［9］。影像学检查在无创诊断及评估EV程度方面具有重要价值［10,11］。

图1 a)脾脏体积；b)静脉期脾脏实质碘浓度的测量 图2 乙肝肝硬化患者EV组间IV-S的差异 图3 IV-S预测乙肝肝硬化患者高危EV的ROC曲线

肝硬化门静脉高压症脾大的主要原因是脾静脉淤血及脾动脉过度充血致脾窦扩张、肿大，脾脏处于高动力循环状态。脾静脉血流量明显增加，可占门静脉血流量的93%［12］。经脾静脉引流入肝的食管和胃静脉回流受阻，引起EV和胃静脉曲张（gastric varices，GV）的发生。 因此，脾脏的血流动力学改变在肝硬化门静脉高压症及EV的发展过程中均起了重要作用［13］。所以，对于EV的观察，除了准确评估EV程度外，无创了解脾脏血流动力学改变对EV的影响，将会对临床全面评估肝硬化患者病情、评估其预后并采取干预措施、降低EVB致死率有重要意义。

影像学检查在评估脾脏参数与EV关系的方面，已有相关研究。有研究将脾脏体积、脾脏直径与血小板计数联合筛查EV，然而各研究技术得出的参数阈值不同，且不易区分轻、重度EV，所以在临床无法推广使用［14］。有学者通过超声检查证实［15］，脾脏直径/血小板比值、脾脏血管流速、脾脏的弹性值等参数与EV程度之间存在一定的相关性，但是，易受到操作者的主观影响、患者的皮下脂肪厚度、大量腹腔积液及机器弹性参数阈值等影响。MRI弹性成像或新兴的技术4D-Flow亦研究了肝、脾弹性成像及血流动力学对肝硬化EV的评估价值，但是由于其密度分辨力相对较低，扫描速度慢，对机器要求较高，后处理复杂，影响因素较多而未能普及［15-17］。

传统CT可以测量EV直径及脾脏体积，从形态学上评估 EV 程度［18］。 本研究应用能谱CT，进一步从功能学方面对乙肝肝硬化患者的EV程度及出血风险性进行了研究，从而为预警EVB提供了新思路。笔者利用能谱CT测量的脾脏参数V-S及IC-S，获得了 IV-S （两者乘积），研究结果显示，能谱CT获得的IC-S与EV程度呈正相关；对不同组间IV-S进行分析的结果显示，随着EV程度的加重，脾碘容量值增大，且在不同程度EV组间的差异明显。此结果与能谱CT的特点有关，本研究所采用的能谱CT采用了在0.5 ms内实现高能量（140 kVp） 和 低 能 量 （80 kVp）的瞬时切换技术，经能谱成像的重组/后处理引擎可获得多组模式图像，其中基物质图像可对物质含量进行定量测定；由于碘是CT检查中最常用的对比剂，应用能谱CT增强扫描对碘含量的测定值，则可以间接反映器官的血流量［19］。

此血流动力学改变的原因及基础可能在于：EV程度与肝硬化程度相关，随着肝硬化程度的加重，门静脉压力增加，导致门静脉血液回流受阻，门静脉的主要属支脾静脉亦回流受阻，从而引起脾体积增大，血流量逐渐增多，血容量升高［12］。能谱CT增强扫描所测得的碘含量即单位容积内的血流量，碘容量为碘含量与体积的乘积，反映的是肝硬化门静脉高压症EV患者的整个脾实质内的血流量。从而可以将脾的形态学与功能学的血流动力学参数相结合来评价EV程度，并进一步从功能学的角度阐明了脾脏高动力循环与食管静脉曲张之间的关系，为无创预警EVB提供新思路。

本课题组前期对肝硬化门静脉高压症患者的食管静脉曲张程度应用能谱CT获得的脾脏血流动力学参数进行了研究［20］，结果显示脾静脉直径、脾脏体积及碘容量在不同EV组间均具有统计学意义，而碘含量在不同组间的差异不具有统计学意义。基于我国肝硬化患者中以乙肝肝硬化居多，且预警EVB风险性对临床对肝硬化患者的干预具有重要价值，本研究对乙肝肝硬化EV患者的EVB进一步应用能谱CT进行了功能学方面的研究。

本研究结果显示，EVB的风险性与EV程度相关，随着EV程度加重，EVB风险加大，与既往的研究类似。本研究进一步对IV-S识别高危EV的诊断效能进行了ROC曲线分析，以1122.93 mg为临界值时，IV-S诊断高危EV的曲线下面积为0.879，敏感度、特异度分别为85.9%、86.2%，说明IV-S可作为乙肝肝硬化门静脉高压患者高危EV的筛查方法。而研究中IV-S参数融合了形态学与功能学信息，对EV的预测价值优于单一应用CT直观显示EV程度等的形态学参数评价。

本研究存在一定的局限性：（1）所选病例肝功能分级多为Child A和B级患者，C级较少，病例的选择上存在一定偏倚。（2）研究仅对乙肝病毒引起的肝硬化患者EVB进行，未对其他病因如酒精性肝硬化、胆汁淤积性肝硬化等其他类型引起的食管静脉曲张进一步研究，而不同病因引起的肝硬化病理改变及临床特点之间存在一定的差异性［21］。

综上所述，应用能谱CT获得的IV-S，在评估EV及预测高危EV从而预警EVB上具有重要临床应用价值，可从形态学及功能学结合的角度提供反映乙肝肝硬化患者EV程度并预警EVB的脾脏血流动力学参数，尤其是对于不能接受胃镜检查的肝硬化门静脉高压患者具有重要临床意义。