2型糖尿病周围神经病变与肾小球滤过率的关系

沈 娟 严士敏 赵秀丽 龚 慧 徐旭凌 刘 珉 郁 红 陈凤玲

糖尿病是一种常见的慢性疾病，被世界卫生组织认为是沉默的流行病[1]。截止2015年全球20～79岁成人约4.15 亿人患有糖尿病，大约3/4的糖尿病患者生活在中收入和低收入国家中。如果趋势继续，那么到2040年，将会有6.42 亿的20～79岁人群[2]。糖尿病周围神经病变(diabetic peripheral neuropathy，DPN)是2型糖尿病和1型糖尿病最常见的进展迅速并发症[3]。糖尿病周围神经病变也是最难理解的糖尿病微血管并发症[4]。DPN患者多慢性潜在起病，临床症状出现时多已出现节段性脱髓鞘等病理改变，它是不可逆的，最常见的形式是慢性轴索长度依赖性感觉运动多神经病, 神经病的症状可分为感觉症状和运动症状[5，6]。英国糖尿病前瞻性研究显示，超过11%的糖尿病患者在确诊时即有DPN。多项神经转导速度研究证实，55岁以上人群中多神经病的发生率约为5%[7]。糖尿病肾脏疾病(diabetic kidney disease, DKD)也是糖尿病最常见的慢性并发症，约占糖尿病患者的40%，是全球慢性肾病的主要病因。糖尿病引起的肾病是造成全球疾病负担的一个主要因素，但尚未得到充分认识。1990～2012年间，DKD导致的死亡人数上升了94%[8]。美国糖尿病协会(American Diabetes Association，ADA)糖尿病诊疗指南建议， 1型糖尿病患者病程5年及2型糖尿病患者在诊断时，即开始每年评估尿白蛋白排泄率[9]。本研究分析了两者的关系，以期早期发现糖尿病患者的慢性并发症。

资料与方法

1. 研究对象：以2010年1月～2015年7月笔者医院内分泌科住院的糖尿病患者为研究对象进行回顾性研究。糖尿病诊断参考1999年世界卫生组织(WHO)标准。诊断DPN的“金标准”是神经转导速度检查(nerve conduction velocity，NCV)，故患者DPN 诊断标准以NCV为诊断标准，并排除其他骨科和神经科疾病等其他原因所致的周围神经病变[10]。采用2017年ADA糖尿病诊疗指南的标准诊断蛋白尿：①正常为UACR<30μg/mg；②微量白蛋白尿为UACR在30～299μg/mg；③大量白蛋白尿为UACR≥300μg/mg[11]。任何可能影响尿微量蛋白的因素，比如剧烈运动、感染、发热、心力衰竭、明显高血糖、尿路结石以及血尿等排除。共筛选2型糖尿病患者1131例，平均年龄60.25±11.95岁(15～88岁)，糖尿病病程8.24±6.88年(0.5～40.0年)，2型糖尿病微血管并发症发生率，其中糖尿病神经病变397例(35.10%)，糖尿病视网膜病变309例(27.35%)，糖尿病肾病257例(22.70%)。按是否存在DPN将分为合并神经病变组和无神经病变组。

2.指标检测:所有研究对象记录性别、年龄、糖尿病病程、身高、体重、体重指数、腰围、臀围、收缩压、舒张压，检测生化指标糖化血红蛋白(glycated hemoglobin, HbA1c)、糖化血清蛋白(glycated albumin，GA)、空腹血糖(fasting plasma glucose，FPG)、餐后2h血糖(postprandial 2 hours blood glucose，2hPPG)、胰岛素、C肽、胆固醇(total cholesterol，TC)、甘油三酯(triglyceride，TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、血尿素氮(blood urea nitrogen，BUN), 血肌酐(creatinine，Cr)、血尿酸(serum uric acid，SUA)等指标。血糖测定采用葡萄糖氧化酶法，HbA1c采用高压液相法(Variant Ⅱ糖化血红蛋白分析仪，美国Bio-Rad公司)，GA测定采用液态酶法(Glamour2000全自动生化分析仪，美国MD仪器公司)。血脂、BUN、Cr、SUA测定采用酶法(日立7600全自动生化仪)。

3.尿标本的收集及检测:收集患者住院期间不同日期3次空腹晨尿，对尿白蛋白及尿肌酐浓度的测定分别用速率散射比浊法(德灵公司试剂盒)及酶法(日立7600全自动生化仪)，用尿白蛋白(mg/L)除以尿肌酐(μmol/L)所得数值，即为UACR。

4.肾小球滤过率公式计算:GFR=175×Scr-1.154×年龄-0.203×1.212(黑色人种)×0.742(女性), GFR表示为ml/(min·1.73 m2)的身体表面面积，Scr以毫克/分升(mg/dl)表示[12]。

5.神经电生理测定:采用日本光电Neuropack Four Mini 型诱发电位/肌电图仪，结果判断参照笔者医院肌电图室相应的正常值对照表。所有患者均由眼科医生检查进行眼底摄片，分为正常眼底和糖尿病视网膜病变眼底。

结 果

1.基本情况：按神经电生理测定结果分为不合并周围神经病变组(n=734)，合并周围神经病变组(n=397)。两组间年龄、糖尿病病程、BUN、Cr、HbA1c、GA、24h尿尿酸、24h尿蛋白、GFR、UACR、尿转铁蛋白、尿α1微球蛋白、尿IgG比较差异有统计学意义(P均<0.05，表1)。

表1 2型糖尿病患者两组基本资料比较

2.亚组分析：将所有患者按UACR分为正常蛋白尿组901例：正常为UACR<30μg/mg；微量蛋白尿组183例：微量白蛋白尿为UACR在30～299μg/mg；大量蛋白尿组47例：大量白蛋白尿为UACR≥300μg/mg。分别按有无神经病变进行GFR 3组间比较，有糖尿病周围神经病变组分别亚组分析，正常蛋白尿组、微量蛋白尿组与大量蛋白尿组GFR比较差异均有统计学意义(图1)。

图1 正常蛋白尿组、微量蛋白尿组与大量蛋白尿组GFR水平比较DPN组中，正常蛋白尿与大量蛋白尿比较，P<0.05；微量蛋白尿与大量蛋白尿比较，P<0.05

3.GFR与所有参数的相关性分析：GFR与所有参数的Spearman相关分析结果表明，GFR与年龄、糖尿病病程、高血压病程、收缩压、腰围、臀围、HbA1c、BUN、Cr、SUA、TG、HDL-C、24h尿蛋白、24h尿尿酸、FPG、2hPPG、尿转铁蛋白、尿α1微球蛋白、尿IgG呈正相关(表2)。

4.危险因素:以是否存在合并糖尿病周围神经病变为因变量，将两组间比较差异有统计学意义的年龄、糖尿病病程、BUN、HbA1c、GA、24h尿尿酸、24h尿蛋白、GFR、UACR、尿转铁蛋白、尿α1微球蛋白、尿IgG等因素纳入Logistic回归分析，结果表明糖尿病病程(回归系数=0.049，P=0.010)、GFR(回归系数=-0.020，P=0.000)、UACR(回归系数=0.001，P=0.015)是糖尿病周围神经病变的独立危险因素(表3)。

表2 GFR与所有参数的相关性分析

表3 糖尿病神经病变危险因素的回归分析

讨 论

葡萄糖代谢紊乱可引起许多慢性并发症，各种大血管和微血管并发症。微血管并发症包括视网膜病变、糖尿病肾病和周围神经病变，在一系列慢性微血管并发症中，DPN最为常见[13]。DKD和DPN同时发生的原因主要在于二者具有相同的发病机制，高血糖诱导血管损伤并导致糖尿病各种并发症的关键是线粒体电子传递链中过氧化物产生过量[14,15]。蛋白激酶C 活动参与肾脏损伤和其他糖尿病微血管并发症[16]。在糖尿病心血管风险制(ACCORD)试验中，糖化血红蛋白(HbA1c)<6.0%为靶点的强化血糖控制导致视网膜病变进展的减少23%，同时蛋白尿和周围神经病变也延缓发生。此研究也阐明了糖尿病各种慢性并发症存在共同的发病机制。

糖尿病患者长期微血管并发症的风险很高。2型糖尿病患者微血管疾病发生率约为30%～45%。本研究发现2型糖尿病微血管并发症发生率，其中糖尿病神经病变35.10%，糖尿病视网膜病变27.35%，糖尿病肾病257例，占22.70%，与文献报道基本一致。而且发现DPN患者的UACR、尿转铁蛋白、尿α1微球蛋白、尿IgG明显高于无神经病变的患者，GFR则低于无神经病变的患者。说明糖尿病周围神经病变患者同时伴有肾损伤，导致GFR的下降。按UACR分组分析提示了糖尿病周围神经病变的患者大量蛋白尿组的GFR比正常蛋白尿组、微量蛋白尿组都明显下降。

DKD发生率逐年增高，临床工作中对有蛋白尿患者应及早进行神经转导速度、震动阈等周围神经病变检查，以及早发现及诊断DPN。有研究发现蛋白尿与GFR降低在1型糖尿病患者之间存在显著相关性，但2型DM患者不存在。但笔者的研究发现2型糖尿病患者蛋白尿与GFR也存在相关性，大量蛋白尿患者GFR更低，可能与2型糖尿病患者GFR降低的病理生理学更复杂有关。Anila等[17]研究也发现，从糖尿病患者微量蛋白尿进展为大量蛋白尿，糖尿病周围对称性多发性神经病患者的比例逐渐增加(67%～85%,P=0.000),进行的横断面调查发现DKD患者合并DPN的是63.7%。事实上，大多数患者CKDⅡ～Ⅴ阶段(74%～100%)有周围对称性多发性神经病。Alwakeel等[18]研究发现糖尿病患者仅有肾脏并发症的为40.6%。Zhang等[19]研究分析正常或轻度异常的UACR和GFR已经被发现是DPN的预测因素，但较低的GFR和较高的UACR可能与DPN的风险相关。

笔者研究的GFR相关分析结果表明，GFR与尿蛋白、尿转铁蛋白呈正相关。同时回归分析，结果表明GFR、UACR是糖尿病周围神经病变的独立危险因素。因此在筛查DPN时，同时需要进行GFR、UACR等检查，早期发现其他糖尿病微血管并发症，以早期诊治。