超声造影与剪切波弹性成像评估慢性乙型肝炎肝纤维化的对比研究

汤晓艳 刘晓宇 叶 俊 张 文 马钦风

肝纤维化是慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB）进展为肝硬化，也是导致肝腹水、肝衰竭、肝癌等多种终末期肝病的重要病理生理基础［1］。对肝纤维化分期的准确评估，直接关系着疾病的诊治，对延缓终末期肝病、改善患者预后有着重要意义［2］。肝穿刺活检仍是目前肝纤维化分期诊断的“金标准”，但其属于侵入性操作，有一定的并发症，且存在取材误差等，在CHB 诊治中的不足逐渐显露。超声造影以其方便、无创、经济等优点，用于肝纤维化的评估［3］，也时有漏诊的情况，仍有待提高。剪切波弹性成像（shear wave elastography，SWE）是一种新型超声弹性成像技术，能够无创评估肝硬度，较准确、客观地进行肝纤维化分期［4］。但SWE无法避开肝内管道结构，且对于腹水患者应用受限。目前关于上述两项技术在肝纤维化评估中的优势性比较少见报道，为此，本研究将超声造影与SWE 评估乙肝肝纤维化、肝硬化的效果进行初步对比，旨在为CHB 的诊疗提供理论参考。

资料与方法

一、临床资料

选取2015 年1 月至2018 年12 月在我院收治的CHB 患者120 例，其中男79 例，女41 例，年龄19～70 岁，平均（42.31±11.86）岁；穿刺活检分期S0 期18 例，S1 期23 例，S2 期26 例，S3 期24 例，S4 期29 例。根据活检结果分为无纤维化组（S0 期）18 例、肝纤维化组（S1～S3 期）73 例、肝硬化组（S4 期）29 例。纳入标准：①均符合中华医学会肝病学会发布的《慢性乙型肝炎防治指南（2015 更新版）》［5］中关于CHB 的诊断标准，并经超声引导肝穿刺活检确诊；②年龄18～70 岁；③愿意接受相关检查。排除标准：①合并其他肝炎病毒或其他肝损害者；②伴有风湿病、糖尿病等影响肝纤维化的肝外科疾病者；③伴严重心、脑、肾疾病者；④有酗酒史者；⑤妊娠期或哺乳期女性。本研究经我院医学伦理委员会审核批准，所有患者均签署知情同意书。

二、仪器与方法

1.超声造影：使用日立Aviusl彩色多普勒超声诊断仪，腹部探头，频率3.5 MHz，机械指数0.09。检查前患者禁食至少8 h，取仰卧位，取右肋间斜切面，同时显示肝右静脉及右支动脉，若无法同时呈现两支血管，则予以肝动脉观察再行肝静脉扫查。选取最佳观察切面，固定探头，然后经前臂肘静脉团注造影剂SonoVue（意大利Bracco 公司）1.5 ml，同时启动仪器上计时器，连续动态观察肝动脉、肝静脉、门静脉及肝实质灌注动态变化，将造影剂在肝右支动脉开始显影的时间记作肝动脉到达时间（HAAT），肝右静脉首次出现造影剂回声的时间记作肝静脉到达时间（HVAT），以肝静脉管腔造影剂逐渐充填至强度和周围肝实质基本一致的时间为静脉强化时间（HVOIT）。由HVAT、HVOIT 与HAAT 之差分别得到肝动脉渡越时间（HAVTT1）和肝静脉渡越时间（HAVTT2）。

2.SWE 检测：患者取平卧位，右上肢外展，将探头置于右肋间，选择合适切面，然后切换为SWE 模式，将弹性成像区域置于肝包膜下1～5 cm 肝实质处，尽量避开肝内管道结构，嘱患者平静呼吸、屏气3～5 s 后成像。于弹性成像区域内勾画直径大小约为3 cm 的圆形测量区域，获取区域内肝脏弹性测值平均值，每个患者均重复测量5 次，取其均值。

3.肝穿刺活检：实施肝穿刺活检术，取材组织长度须＞1.5 cm，包含至少10 个完整汇管区，将肝组织破碎标本（S4 期除外）排除在外。石蜡包埋组织样本后，连续切片，常规HE 染色和Masson染色，按Scheuer标准进行肝纤维化分期诊断。S0期：无纤维化；S1 期：汇管区纤维化扩大，局限窦周和小叶内纤维化；S2 期：可见纤维间隔形成，汇管区周围纤维化，小叶结构仍保留；S3 期：可见大量纤维间隔，同时伴随小叶结构紊乱；S4 期：有假小叶形成，肝硬化［5］。

三、统计学处理

结 果

一、各肝纤维化分期及各组HAVTT1、HVATT2值及肝脏弹性测值比较

1.随着纤维化分期提高，HAVTT 逐渐缩短，肝脏弹性测值逐渐增大，见图1～3。各组HAVTT 两两比较，仅S2期与S3期间差异有统计学意义（P＜0.05），其余分期间两两比较差异均无统计学意义。各分期肝脏弹性测值两两比较差异均有统计学意义（均P＜0.05）。见表1。

2.HAVTT1、HAVTT2 及肝脏弹性测值在无纤维化组、纤维化组、肝硬化组间两两比较差异均有统计学意义（均P＜0.05）。见表2。

图1 无纤维化组肝脏超声造影和SWE图

图2 肝纤维化组超声造影和SWE图

图3 肝硬化组超声造影和SWE图

表1 各肝纤维化分期HAVTT1、HAVTT2及肝脏弹性测值比较（±s）

表1 各肝纤维化分期HAVTT1、HAVTT2及肝脏弹性测值比较（±s）

HAVTT1：肝动脉渡越时间；HAVTT2：肝静脉渡越时间

分期S0期S1期S2期S3期S4期F值P值例数18 23 26 24 29--HAVTT1（s）11.39±1.32 10.34±1.96 9.29±1.91 7.86±1.21 7.21±1.24 12.251＜0.001 HAVTT2（s）13.64±2.53 12.45±1.78 11.52±1.54 9.74±1.82 8.98±1.08 14.341 0.020肝脏弹性测值（kPa）5.82±0.96 6.52±1.13 7.98±1.69 11.25±2.56 18.96±4.68 34.684＜0.001

表2 无纤维化组、肝纤维化组、肝硬化组HAVTT、HAVTT2及肝脏弹性测值比较（±s）

表2 无纤维化组、肝纤维化组、肝硬化组HAVTT、HAVTT2及肝脏弹性测值比较（±s）

与无纤维化组比较，*P＜0.05；与肝纤维化组比较，#P＜0.05。HAVTT1：肝动脉渡越时间；HAVTT2：肝静脉渡越时间

组别无纤维化组肝纤维化组肝硬化组F值P值例数18 73 29--HAVTT1（s）11.39±1.32 9.15±1.74*7.21±1.24*#26.162＜0.001 HAVTT2（s）13.64±2.53 11.23±1.69*8.98±1.08*#28.432＜0.001肝脏弹性测值（kPa）5.82±0.96 8.60±1.93*18.96±4.68*#49.342＜0.001

二、HAVTT1、HAVTT2 及肝脏弹性测值诊断肝纤维化的ROC曲线分析

HAVTT1、HAVTT2 及肝脏弹性测值诊断肝纤维化的ROC曲线下面积分别为0.870、0.889、0.953，诊断截断值分别为11.47 s、13.86 s、7.21 kPa，对应的敏感性、特异性、准确率分别为83.3%、82.6%、88.3%，84.4%、80.0%、89.6%，91.6%、87.7%、90.6%。见图4。肝脏弹性测值曲线下面积明显大于HAVTT1及HAVTT2，差异均有统计学意义（Z=2.498、2.343，均P＜0.05）。

图4 HAVTT1、HAVTT2及肝脏弹性测值对肝纤维化诊断的ROC曲线图

三、HAVTT1、HAVTT2 及肝脏弹性测值诊断肝硬化的ROC曲线分析

HAVTT1、HAVTT2 及肝脏弹性测值诊断肝硬化的ROC 曲线下面积分别为0.851、0.856、0.898，诊断截断值分别为7.42 s、9.25 s、16.28 kPa，敏感性、特异性、准确率分别为83.2%、72.9%、86.8%，81.5%、77.1%、87.2%，87.8%、91.2%、89.3%。见图5。肝脏弹性测值曲线下面积明显大于HAVTT1 及HAVTT2，差异均有统计学意义（Z=2.564、2.421，均P＜0.05）。

讨 论

图5 HAVTT1、HAVTT2及肝脏弹性测值对肝硬化诊断的ROC曲线图

肝纤维化及肝硬化是一系列慢性肝脏病变的共同病理过程，是由肝组织内细胞外基质异常过度增生、沉积，引起肝脏结构及功能异常的病理变化。肝窦毛细血管化和肝小叶等纤维化，致使肝脏质地软硬度和微循环发生改变。肝纤维化的评估及早期肝硬化的发现对于慢性肝病的诊治尤为重要。肝穿刺活检作为诊断的金标准，具有明显侵入性，取材存在局限性，加之术后有一定并发症风险，使其临床应用受限。因此，寻找一种无创、准确、重复性好的肝纤维化评估方法成为近年肝病领域的研究热点。超声技术的发展，超声成像已从单纯形态学成像向功能性成像发展，而超声功能成像以超声造影和超声弹性成像为主。超声造影是基于造影剂通过肺循环抵达病变微血管而成像的技术，其可敏感、实时地提供造影剂在脏器及病变微循环内的灌注全程信息，从微循环水平以HAVTT 值定量反映脏器及病变血供情况，从而判断肝纤维化程度［6］。SWE 是近年发展起来的新型超声弹性成像技术，于二维超声引导下采用声辐射力脉冲技术，测定一定区域肝脏硬度，通过对应弹性值区间和肝纤维化病理分期来直观反映肝纤维化程度。

本研究结果显示，肝纤维化各分期HAVTT1 和HAVTT2 两两对比，仅S2 期与S3 期比较差异有统计学意义（P＜0.05），与既往研究［7］报道一致。原因可能为超声造影测得的HAVTT 可反映脏器及病变微循环的血流动力学改变，就病理解剖学而言，S1～S2 期肝小叶结构尚未出现显著改变，肝内部血供局限于肝小叶范围；S3期肝小叶结构出现紊乱，S4期出现假小叶形成，这些阶段肝内部血供变化都已经超出肝小叶范围，使得门体静脉通道形成，并随着肝纤维化的加重，HAVTT1及HAVTT2值不断缩短［8］。肝纤维化及肝硬化过程中的肝内纤维化结缔组织异常过度增生、沉积，致使肝脏硬度增大，且随着病情发展，纤维化范围不断扩大，硬度也随之不断增大，S 分期也不断提高［9］。本研究中，肝脏弹性测值在肝纤维分期之间两两比较差异均有统计学意义（均P＜0.05），提示肝脏弹性测值可反映肝纤维化分期，其敏感度可能较HAVTT 好。本研究还根据病理组织活检将患者分为无纤维化者（S0 期）、肝纤维化者（S1～S3 期）及肝硬化者（S4 期），发现HAVTT1、HAVTT2 及肝脏弹性测值在各组间两两比较差异均有统计学意义（均P＜0.05）。同时应用ROC曲线分析了HAVTT1、HAVTT2 及肝脏弹性测值对肝纤维及肝硬化的诊断效能，结果显示，肝脏弹性测值诊断肝纤维化及肝硬化的曲线下面积分别为0.953、0.898，均大于HAVTT1 的0.870、0.851 及HAVTT2 的0.889、0.856，表明SWE 对肝纤维化及肝硬化的诊断效能优于超声造影。吴汤娜等［10］研究也证实SWV 在诊断肝纤维化与非肝纤维化中具有更高的价值，虽然在鉴别肝纤维化和肝硬化有一定程度的降低，但依然高于超声造影的准确率，本研究结果与其一致。

综上所述，经超声造影获取的HAVTT1 和HAVTT2 能够反映肝微循环血流动力学改变，对于肝纤维化及肝硬化诊断有重要价值；SWE弹性测值能够客观、准确反映肝脏质地硬度，对肝纤维化及肝硬化的诊断效能优于超声造影。本研究仅针对肝纤维化及肝硬化进行了诊断效能评价，未进行各个纤维化分期的细分，有待后期进一步探讨。