舒肝益肾方联合内分泌治疗激素依赖型乳腺癌患者的临床效果

王晓玲 郑艺 李江涛

摘要 目的：探究舒肝益腎方联合内分泌对激素依赖型乳腺癌疗效，以期丰富治疗方法，提高疗效。方法：选取2014年1月至2018年12月秦皇岛市中医医院收治的激素依赖型乳腺癌患者94例作为研究对象，按照就诊顺序编号随机分为对照组和观察组，每组47例。对照组常规内分泌治疗，观察组在对照组基础上加用舒肝益肾方治疗，同时治疗4周。观察2组治疗前、治疗后肿瘤标志物、免疫功能、肝功能、凝血功能、生命质量、中医证候积分变化并比较。结果：治疗后2组癌抗原153（CA153）、糖链型抗原125（CA125）较治疗前显著下降，差异有统计学意义（P<0.05），治疗后观察组以上指标显著低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。治疗后观察组CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、自然杀伤细胞（NK）、IgA、IgG、IgM较治疗前显著升高，CD8+则显著下降，差异有统计学意义（P<0.05），对照组治疗前、治疗后比较，差异无统计学意义（P>0.05），治疗后观察组CD8+显著低于对照组，余均显著高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。治疗后对照组总胆固醇（TC）、谷氨酰转肽酶（GCT）、纤维蛋白原（FIB）、部分凝血酶时间（APTT）较治疗前显著上升，差异有统计学意义（P<0.05），观察组治疗后和治疗前比较，差异无统计学意义（P>0.05），治疗后观察组以上指标显著低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。治疗后2组躯体功能、角色功能、情绪功能、认知功能、社会功能、整体生命质量较治疗前显著升高，差异有统计学意义（P<0.05），治疗后观察组以上指标显著高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。治疗后2组情志抑郁、不寐、心烦易怒、腰膝酸软、肢体受限较治疗前显著下降，差异有统计学意义（P<0.05），治疗后观察组以上指标显著低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。结论：舒肝益肾方联合内分泌能提高激素依赖型乳腺癌免疫功能，抑制肿瘤进展，从而改善临床症状，提高生命质量。

关键词 舒肝益肾方;内分泌;激素依赖型乳腺癌;肿瘤标志物;免疫功能;肝功能;生命质量;中医证候积分

Abstract Objective：To explore the therapeutic effects of Shugan Yishen Decoction combined with endocrine on hormone-dependent breast cancer， in order to enrich the treatment methods and improve the curative effect.Methods：A total of 94 patients with hormone-dependent breast cancer hospitalized in Qinhuangdao Chinese Medicine Hospital from January 2014 to December 2018 were randomly divided into a control group（47 cases）and an observation group（47 cases）.The control group received routine endocrine therapy， while the observation group received Shugan Yishen Decoction on the basis of the control group for 4 weeks.The changes of tumor markers， immune function， liver function， blood coagulation function， quality of life and TCM syndrome scores before and after treatment were observed and compared between the 2 groups.Results：1）After treatment， CA125 and CA153 in the 2 groups were significantly decreased than those before treatment（P<0.05）， and the above indexes in the observation group were significantly lower than those in the control group（P<0.05）.2）After treatment， CD3+， CD4+， CD4+/CD8+， NK， IgA， IgG and IgM in the observation group increased significantly， while CD8+ decreased significantly（P<0.05）.There was no significant difference between the control group before and after treatment（P>0.05）.After treatment， CD8+ in the observation group was significantly lower than that in the control group， and the rest was significantly higher than that in the control group（P<0.05）.3）After treatment， total cholesterol（TC）， glutamyl transpeptidase（GCT）， fibrinogen（FIB）， and partial thrombin time（APTT）in the control group were significantly increased than those before treatment（P<0.05）.There was no significant difference between the observation group after treatment and before treatment（P>0.05）， and the above indexes in the observation group after treatment were significantly lower than those in the control group（P<0.05）.4）After treatment， the physical function， role function， emotional function， cognitive function， social function and overall quality of life in the 2 groups were significantly increased than those before treatment（P<0.05）， and the above indexes in the observation group were significantly higher than those in the control group（P<0.05）.5）After treatment， depression， insomnia， irritability， weakness of waist and knee， limb limitation in both groups decreased significantly compared with before treatment（P<0.05）.After treatment， the above indicators in the observation group were significantly lower than those in the control group（P<0.05）.Conclusion：Shugan Yishen Decoction combined with endocrine can improve the immune function of hormone-dependent breast cancer， inhibit the progress of tumors， thereby improving clinical symptoms and quality of life.

Keywords Shugan Yishen Decoction; Endocrine; Hormone-dependent breast cancer; Tumor markers; Immune function; Liver function; Quality of life; TCM syndrome integral

中图分类号：R289.5;R730.3文献标识码：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2020.03.025

乳腺癌是指发生在乳腺腺上皮组织恶性肿瘤，全世界每年新发120万乳腺癌，近年来发病率有所升高，我国经济发达地区乳腺癌发病率为70/10万[1]。随着人们体检意识加强和西医治疗手段提高，乳腺癌术后生存期延长。报道称，乳腺癌患者中，雌激素受体（ER）和孕激素受体（PR）阳性率为30%～40%[2]，而这2种受体在乳腺组织发生恶性时可保持或消失。如其还保留在肿瘤组织上，其生长会影响机体内分泌调节，对激素治疗敏感性增加，而这称为激素依赖型乳腺癌。在治疗上需长期抗激素药物治疗。而内分泌治疗会存在各种不良反应，机体免疫功能低下，肿瘤会转移复发。中医将此病归属为“乳岩”范畴，认为该病因先天禀赋不足、饮食不节、外感或情志内伤等引起，其中肝脾肾功能失调是发病根本原因，因女子乳头属足厥阴肝经，若肝气郁结，疏泄失司，气机不畅，则气滞血瘀，有形之邪积聚乳络，日久发为乳岩，且多数患者会伴随气郁、血瘀、热毒蕴结、痰浊等，为本虚标实证[3]。中医在治疗激素依赖型乳腺癌上运用辨证论治和整体观念，结合整体局部、内外治等方法，在西医治疗基础上结合中医治疗，在减毒增效、防止复发转移上有独到优势性。本研究采用舒肝益肾方联合内分泌治疗激素依赖型乳腺癌取得很好效果。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2014年1月至2018年12月秦皇岛市中医医院收治的激素依赖型乳腺癌患者94例作为研究对象，按照就诊顺序编号随机分为对照组和观察组，每组47例。2组患者年龄、性别、病程、症状积分、疼痛视觉模拟评分（VAS评分）、临床分期、功能状况卡氏评分（KPS评分）比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。见表1。本方案经医院伦理委员会审核批准实施[伦理审批号：2014（伦）审第4号]。

1.2 诊断标准 西医诊断标准参考《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范》标准，即乳腺内出现痛性包块，增大较快，局部皮肤凹陷征，乳头抬高，内陷，晚期破溃伴恶臭，肿块质地较硬，不光滑，皮肤之间粘连，腋窝淋巴结增大，锁骨下淋巴结增大，且免疫组织化学中ER、PR均为阳性。中医诊断标准参考《中药新药临床研究指导原则》进行，辨证为“乳岩”，证型为肝郁肾虚型。主症为乳房肿块胀痛，情志抑郁，腰膝酸软，头晕目眩，次症为两胁作痛，食欲不振，二便不调，舌淡，苔薄白，脉沉弱[4-5]。

1.3 纳入标准

1）符合以上诊断标准者;2）年龄30～80岁;3）经病理组织学明确，且免疫组织化学提示为激素依赖型，即ER。PR至少一项阳性;4）患者签署知情同意书;5）预期生存时间>6个月，符合新辅助化疗标准，化疗后可行手术治疗。

1.4 排除标准

1）ER、PR表达阴性或不明确者;2）合并严重肝肾功能损害者;3）合并血液系统等严重原发疾病者;4）对治疗药物过敏者;5）精神病、妊娠或哺乳期妇女;6）正在参加其他干预措施临床试验者。

1.5 剔除与脱落标准

1）试验过程中和纳入标准不符者;2）其他不能预料原因而中断治疗者;3）发生严重不良事件或出现特殊生理变化者。

1.6 治疗方法

根据患者是否绝经采用不同方法。绝经标准为双侧卵巢切除术后;年龄大于60岁;年龄小于60岁，且未服用卵巢功能抑制剂下停经大于1年，同时雌二醇等符合绝经范围。绝经前予选择性激素受体调节剂如枸橼酸他莫昔芬片10 mg，2次/d，口服。绝经后口服芳香化酶抑制剂如阿那曲唑片1 mg，1次/d。观察组在以上基础上加用舒肝益肾方治疗，药物组成有柴胡、郁金、山萸肉各15 g，制半夏、太子参、白术、茯苓、麦冬、枸杞、白芍各12 g，薏苡仁30 g，陈皮10 g。每日水煎煮，取汁400 mL，分早晚2次服完，每日1剂，连续治疗4周。另外随证加减，如大便干结加瓜蒌15 g;便溏加木香、苍术各10 g;食欲不振加炒麦芽、鸡内金各10 g;脱发加何首乌、墨旱莲各10 g;入睡困难加酸枣仁、夜交藤各10 g;口渴加天花粉、葛根各10 g;自汗、盗汗加五味子、煅牡蛎各20 g;乳房作胀加延胡索、八月札各10 g;骨转移加补骨脂、蛇床子、骨碎补各10 g;肢体活动受限加伸筋草、桑枝、水蛭各10 g。

1.7 观察指标

观察2组治疗前、治疗后肿瘤标志物、免疫功能、肝功能、凝血功能、生命质量、中医证候积分变化并比较。

肿瘤标志物指标比较：观察2组治疗前、治疗后肿瘤标志物糖类抗原153（CA153）、糖类抗原125（CA125）变化并比较。空腹抽取静脉血5 mL，3 000 r/min离心15 min后取上层清液，分别在治疗前、治疗后采用雅培I2000全自动化发光免疫分析仪检测[6]。

免疫学指标评价：观察2组治疗前、治疗后免疫学变化并比较。空腹抽取静脉血5 mL，3 000 r/min离心15 min后取上层清液，分别在治疗前、治疗后采用流式细胞仪检测CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+、自然杀伤细胞（NK），采用散射比浊法检测免疫球蛋白IgA、IgG、IgM[7]。

生化指标评价：观察2组治疗前、治疗后总胆固醇（TC）、谷氨酰转肽酶（GCT）、纤维蛋白原（FIB）、部分凝血酶时间（APTT）变化并比较。空腹抽取静脉血5 mL，3 000 r/min離心15 min后取上层清液。采用全自动生化分析仪检测TC、GCT，采用Coatron1800型全自动血凝仪检测APTT、FIB。

生命质量指标比较：观察2组治疗前、治疗后生命质量变化并比较。采用欧洲癌症研究机构和治疗协会制定的肿瘤生命质量调查问卷。指标包括躯体功能、角色功能、情绪功能、认知功能、社会功能、整体生命质量。将各领域得分采用极差化方法进行线性变换，转化为0～100分标准化分值，得分越高则功能越好[8]。

中医证候积分比较：观察2组治疗前、治疗后中医证候积分变化并比较。指标包括情志抑郁、不寐、心烦易怒、腰膝酸软、肢体受限。

1.8 疗效判定标准 根据症状轻重不同分为4级，分别计为0～3分，（0级）症状为无症状，（1级）症状为轻度，（2级）症状为中度，（3级）症状为重度。由经过培训的中医师对患者治疗前后的上述症状进行测评赋分，计算每个症状的得分，分数越高则症状越重[9]。

1.9 统计学方法

采用SPSS 22.0统计软件进行数据分析，计量资料用均数±标准差（±s）表示，本研究所有数据均符合正态分布，用t检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组患者肿瘤标志物指标比较 治疗后2组CA125、CA153较治疗前显著下降，差异有统计学意义（P<0.05），治疗后观察组以上指标显著低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表2。

2.2 2组患者免疫学指标比较 治疗后观察组CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+、NK、IgA、IgG、IgM较治疗前显著升高，CD8+则显著下降，差异有统计学意义（P<0.05），对照组治疗前后比较，差异无统计学意义（P>0.05），治疗后观察组CD8+显著低于对照组，余均显著高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表3。

2.3 2组患者生化指标比较 治疗后对照组TC、GCT、FIB、APTT较治疗前显著上升，差异有统计学意义（P<0.05），观察组治疗后和治疗前比较，差异无统计学意义（P>0.05），治疗后观察组以上指标显著低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表4。

2.4 2组患者生命质量指标比较 治疗后2组躯体功能、角色功能、情绪功能、认知功能、社会功能、整体生命质量较治疗前均显著升高，差异有统计学意义（P<0.05），治疗后观察组以上指标均显著高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表5。

2.5 2组患者中医证候积分比较 治疗后2组情志抑郁、不寐、心烦易怒、腰膝酸软、肢体受限较治疗前均显著下降，差异有统计学意义（P<0.05），治疗后观察组以上指标显著低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表6。

3 讨论

内分泌治疗是激素依赖性乳腺癌常规治疗方法，选择性雌激素受体调节剂能和雌二醇发生竞争受体，阻断核内ER基因转录，从而改善症状。而芳香化酶抑制剂则是通过抑制雄激素向雌激素转化过程中所必需的芳香化酶，基因高选择性，是绝经后乳腺癌最常见治疗方案[10]。但其内分泌治疗不良反应大，如乏力嗜睡、精神错乱、肝肾功能损害、骨质疏松、出血等，限制其广泛运用。

中医学认为，激素依赖性乳腺癌发病根本原因是正气不足，正气不足，经虚血结，七情内伤，肝气郁结，脾失健运，冲任不调则经络阻塞，气滞血瘀，痰瘀互结等，日久发为岩[11]。其发病和肝郁、脾虚、肾虚有关。肝郁中因不知调养，怒忿所遂，郁闷所遏，肝气郁结则气机不畅，气滞血瘀，有形之邪积聚于乳络，日久发为乳岩。又乳房属胃，脾胃纳运相助，升降相因，若嗜肥甘厚味，脾胃运化失司，水液运行不畅，聚湿生痰，阻滞经络气血，则日久为乳岩。肾主司生殖和发育，若化疗、金创刀伤后耗气伤津，出现肾阴虚，病程日久则阴损及阳，阴阳俱虚，根据五行规律，肝脾肾三脏互相影响，故在治疗上要舒肝补肾健脾[12]。因肾阴亏虚则腰膝酸软，肢体活动受限;肾阴亏损，水不济火，则不能上养心阴[13]，心火偏亢，则失眠多梦，肝肾同源，肾水不涵木，则惊悸，烦躁易怒，肾阳虚损，温煦失职，则乏力等。

本方以柴胡、郁金、山萸肉为君药，以太子参、白术、茯苓、麦冬、枸杞、白芍、薏苡仁为臣药，以陈皮、半夏为佐使药。柴胡、郁金均有行气疏肝解郁功效，山萸肉甘平，归脾肾经，具有滋阴填精益髓功效，是补益之剂。白术、茯苓为配伍药对，具有利水渗湿功效，防止肾虚水停，协助山萸肉健脾益肾。太子参益气健脾，白芍养血柔肝敛阴;薏苡仁益气健脾去湿、舒筋除痹、清热排脓;枸杞、麦冬能滋阴疏肝、补肾养阴[14]。陈皮、半夏能行气健脾、燥湿利水。故全方能疏肝理气、补肾填精、健脾益气，具有补中寓通、补而不滞、调节气机，兼顾先后作用。现代药理学认为，舒肝益肾方具有以下药理作用，抑制癌细胞增殖，太子参等益气药物能抑制乳腺癌丙二醇含量，下调P53蛋白水平;同时可通过下调BCl-2水平，上调Bax水平，从而诱导癌细胞凋亡[15];能抑制血管新生，能通过调控AKT蛋白表达，从而降低癌细胞转移、侵袭能力，能增加超氧化物歧化化物歧化酶水平，從而发挥抗氧化作用[16]。有报道称，柴胡、郁金等药物中能直接和ER结合，激活ER或调解内源性雌激素分泌或代谢，从而改善激素依赖型乳腺癌细胞因子[17]。

CA125、CA153在乳腺癌诊断、病情监测、预测复发转移上有重要作用。同时肿瘤发生、发展和机体免疫功能紧密相关，长期放化疗患者免疫细胞紊乱[18]。而中药能调节T淋巴细胞亚群比例，能增强对肿瘤细胞防御功能，减少复发转移，解除机体免疫抑制状态。这和补肾类中药能提高机体免疫力，增强肿瘤免疫和网状内皮细胞吞噬功能，从而提高自然杀伤细胞（NK）活性。且中药能有效降低血脂水平，保护肝功能不受损坏，能降低血清纤维蛋白原，从而减少不良反应，同时不会增加出血风险[19]。结果显示，采用疏肝补肾方治疗激素依赖型乳腺癌后，患者在肿瘤标志物指南CA125、CA153显著下降，免疫功能指标CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、NK、IgA、IgG、IgM显著提高，且在TC、GCT、FIB、APTT上无明显变化，这说明该汤剂能提高提高机体免疫力，从而抑制肿瘤进展，故能改善生命质量和临床症状，且该方法对肝肾功能损害低。

参考文献

[1]中国抗癌协会乳腺癌专业委员会.中国早期乳腺癌卵巢功能抑制临床应用专家共识（2018年版）[J].中国癌症杂志，2018，28（11）：871-880.

[2]王海彬.激素依赖性乳腺癌患者中医体质调查及相关证候研究[J].临床医药文献（连续型电子期刊），2018，5（60）：61.

[3]吴涛，艾兰·塔拉干，陆明，等.疏肝健脾益肾法对肝郁型转移性三阴性乳腺癌T细胞亚群及预后的影响[J].云南中医学院学报，2018，41（1）：41-44.

[4]中国抗癌协会乳腺癌专业委员会.中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范（2013版）[J].中国癌症杂志，2013，23（8）：637-693.

[5]国家食品药品监督管理局.中药新药临床研究指导原则[S].北京：中国医药科技出版社，2005：41-42.

[6]吴晓晴，李娟，卢雯平.中药联合化疗治疗晚期乳腺癌随机对照试验的Meta分析[J].中国医药，2019，14（7）：1023-1028.

[7]赵玉芬.疏肝益肾方加减联合放化疗对三阴乳腺癌患者免疫调控及生活质量的影响评价[J].中外女性健康研究，2018（11）：4，17.

[8]李奇.益肾疏肝汤改善乳腺癌内分泌治疗后类围绝经期综合征的疗效观察[D].北京：中国中医科学院，2018.

[9]聂晨.益气养阴解毒方联合他莫昔芬治疗雌激素受体阳性乳腺癌临床疗效观察[D].南京：.南京中医药大学，2018.

[10]郝满霞，王希瑞，李伟汉.疏肝益肾方联合内分泌药物对人乳腺癌MCF-7、MDA-MB-231细胞增殖、凋亡的影响[J].中医学报，2018，33（3）：367-370.

[11]孙春霞，闫翠环，杨德华，等.疏肝健脾扶正消瘀中药对乳腺癌术后化疗患者胃肠道不良反应及生存质量的影响[J].河北中医药学报，2018，33（1）：9-10，14.

[12]朱为康，李雁，陈旻，等.凉血疏肝方治疗雌激素受体阳性乳腺癌术后患者的疗效分析[J].实用癌症杂志，2017，32（6）：903-906.

[13]庄海莲.疏肝解郁法联合化疗治疗肝郁气滞型晚期乳腺癌的临床观察[D].济南：山东中医药大学，2016.

[14]姜家康，刘昱，迟文成.从肝脾肾三脏探讨乳腺癌“癌毒”的形成[J].世界最新医学信息文摘，2016，16（49）：201-202.

[15]鞠振国，吴建华，杨颖.温肾健脾汤治疗激素依赖型乳腺癌疗效观察[J].辽宁中医药大学学报，2015，17（11）：169-171.

[16]马晔琳，陈良良.疏肝健脾养阴方联合内分泌治疗激素依赖型乳腺癌的临床研究[J].中國医药导报，2014，11（22）：94-98，102.

[17]刘佳玲.辨证中药对ER+/PR+乳腺癌女性雌激素水平的影响[D].北京：北京中医药大学，2017.

[18]许慧玲.中药联合来曲唑治疗对激素依赖型乳腺癌患者的NLR、PLR水平及临床疗效的影响[D].沈阳：辽宁中医药大学，2017.

[19]郑桂兰，李英杰，李湘红，等.疏肝健脾补肾方加减对三阴乳腺癌术后复发转移及免疫功能的影响[J].四川中医，2016，34（12）：118-120.

（2019-03-20收稿 责任编辑：杨觉雄）