C 反应蛋白/白蛋白比值在弥漫大B 细胞淋巴瘤患者中的预后价值

潘必慧，孔祎琳，王 莉，朱华渊，徐 卫

南京医科大学第一附属医院血液科，江苏 南京 210029

弥漫性大B细胞淋巴瘤（diffuse large B⁃cell lym⁃phoma，DLBCL）是最常见的非霍奇金淋巴瘤，其在组织学形态、分子特征及临床表现上具有一定异质性。随着利妥昔单抗的出现，DLBCL患者的临床结局得到改善，但仍有30%左右的患者会出现难治和复发［1］。目前，美国国家综合癌症网络国际预后指数（National Comprehensive Cancer Network Internation⁃al Prognostic Index，NCCN⁃IPI）是预测DLBCL预后的标准模型［2］。此外，许多基因标记如BCL2、BCL6、MYC 和MYD88 等也被证实与不良结局相关［3-4］。然而，这些分子和基因的检测在临床实践中易受到技术和时间的限制，因而简单、容易获得的预后指标仍然对评估个体疾病风险有临床意义。

越来越多的证据显示肿瘤相关的炎症反应和营养状态对大多数恶性肿瘤的预后有确切的影响，许多炎症及营养指标如C 反应蛋白（C⁃reactive pro⁃tein，CRP）、血清白蛋白（albumin，ALB）、淋巴细胞/单核细胞比值（lymphocyte⁃to⁃monocyte ratio，LMR）和中性粒细胞/淋巴细胞比值（neutrophil⁃to⁃lympho⁃cyte ratio，NLR）等是包括血液系统肿瘤在内的多种恶性肿瘤的不良预后指标［5］。CRP/ALB 比值（C⁃re⁃active protein⁃to⁃albumin ratio，CAR）是由CRP 和ALB组成的炎症指标，可同时反映机体的炎症反应和营养状况，亦被报道与肿瘤的预后显著相关［6］。然而，肿瘤炎症及宿主营养状态在预测DLBCL预后方面的作用尚无研究。本研究通过对本中心314例初诊DLBCL患者的回顾性分析，探讨CAR水平与DL⁃BCL患者预后的相关性。

1 对象和方法

1.1 对象

收集南京医科大学第一附属医院2009 年12 月—2018 年12 月收治的初诊DLBCL 患者的临床资料。所有患者均由至少2名经验丰富的血液病理学家根据WHO 2008淋巴造血系统肿瘤分类标准确定DLBCL 的诊断。排除标准：①伴有急性或慢性感染；②有活动性风湿性疾病，如系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、系统性血管炎；③基线数据不完整或失访。最终有314 例纳入后续分析。所有患者均接受了6～8 疗程以利妥昔单抗为基础的一线化疗方案。其中，177 例（56.4%）接受R⁃CHOP 方案（利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、泼尼松）治疗；123 例（39.2%）接受R⁃EPOCH 方案（利妥昔单抗、依托泊苷、泼尼松、长春新碱、环磷酰胺、多柔比星）治疗；14 例（4.5%）接受R⁃mini⁃CHOP 方案治疗。本研究经院伦理委员会批准，并知情同意。

1.2 方法

患者的基线临床资料包括：性别、年龄、东部肿瘤协作组⁃体能状态（Eastern Cooperative Oncology Group performance status，ECOG PS）、Ann Arbor 分期、B症状（发热、盗汗、乏力或体重下降）、NCCN⁃IPI等。此外，于入院24 h 内收集乳酸脱氢酶（lactate dehydrogenase，LDH）、β2⁃微球蛋白（β2⁃microglobu⁃lin，β2⁃MG）、ALB 和CRP 等实验室指标并纳入后续分析。所有病例根据门诊或住院资料查阅和电话联系方式随访，随访截止日期为2019年6月。

1.3 统计学方法

使用X⁃tile 软件判断CAR 的最佳cut⁃off 值，使用Pearson 卡方检验对分类变量进行临床基线特征的相关性分析。使用Kaplan⁃Meier 曲线分析影响DLBCL患者无进展生存期（progression⁃free survival，PFS）和总生存期（overall survival，OS）的因素，用对数秩检验对生存曲线差异进行比较，使用Cox 比例风险回归模型进行多变量分析。P≤0.05为差异有统计学意义。预后评估指标包括PFS和OS。PFS定义为疾病确诊时间至疾病第一次进展、因疾病死亡或末次随访的时间。OS 定义为从疾病确诊时间至因疾病死亡或末次随访的时间。

2 结果

2.1 临床特征

共314 例初诊患者纳入分析，其中男164 例（52.2%），女150 例（47.8%），中位年龄57 岁（14～84 岁），110 例（57.5%）患者年龄＞60 岁，186 例（59.2%）Ann Arbor分期处于晚期（Ⅲ或Ⅳ期），116例（37.1%）有B症状，48例（15.3%）ECOG PS＞1分，118例（37.7%）血清LDH＞正常上限（upper limit of normal，ULN），113 例（36.8%）β2⁃MG＞ULN，188 例（59.8%）为非生发中心起源（non⁃germinal center B⁃cell，non⁃GCB），81 例（25.8%）结外受累＞1 处，97 例（30.9%）NCCN⁃IPI 评分处于中/高危或高危（≥4 分）。另外，CRP 增高（＞10 mg/L）的患者有120 例（38.2%），ALB下降（＜35 mg/L）的患者有78例（24.8%）。

以CAR 0.40 为临界值，将314 例分为2 组：低CAR 组214 例（68.2%），高CAR 组100 例（31.8%）。高CAR 与Ann Arbor Ⅲ或Ⅳ期（P＜0.001）、B 症状（P＜0.001）、ECOG PS 2～4 分（P=0.006）、LDH＞ULN（P＜0.001）、β2⁃MG＞ULN（P＜0.001）、结外受累＞1处（P=0.001）以及高NCCN⁃IPI评分（P＜0.001）相关。

2.2 生存分析

截至2019 年6 月，中位随访50 个 月，97 例（30.9%）疾病进展，63 例（20.1%）死亡，中位PFS 和OS 均未达到。Kaplan⁃Meier 曲线分析发现，高CRP（＞10 mg/L）、低ALB（＜35 mg/L）的患者拥有更差的PFS（P＜0.001和P＜0.001）和OS（P＜0.001和P＜0.001）。

此外，低、高CAR 组的中位PFS时间分别为：未达到和32个月，两组患者的1年无进展生存率分别为：（86.9±2.3）%和（62.0±4.9）%，3 年无进度生存率分别为：（82.2±2.6）%和（51.4±5.1）%，两组间差异具有统计学意义（P＜0.001）。同样的，高CAR与短的OS相关，低、高两组中位OS分别为：未达到和56个月，1 年总生存率分别为：（93.9±1.6）%和（80.0±4.0）%，3 年总生存率分别为：（89.4±2.1）%和（64.4±4.9）%，两组间差异有统计学意义（P＜0.001，图1）。

单因素分析结果示，Ann Arbor Ⅲ～Ⅳ期（P＜0.001）、B 症 状（P=0.001）、ECOG⁃PS＞1 分（P＜0.001）、LDH 水平升高（P＜0.001）、β2⁃MG 水平升高（P＜0.001）、结外受累＞1 处（P=0.002）、非生发中心起源（non⁃GCB）（P=0.001）、高NCCN⁃IPI 评分（P＜0.001）、高CAR 比值（P＜0.001）与短的PFS 相关；Ann Arbor Ⅲ～Ⅳ期（P＜0.001）、B 症状（P=0.001）、ECOG PS＞1 分（P＜0.001）、LDH 水平升高（P＜0.001）、β2⁃MG 水平升高（P＜0.001）、non⁃GCB（P=0.005）、高NCCN⁃IPI 评分（P＜0.001）、高CAR 比值（P＜0.001）与较差的OS 相关（表1）。将单因素分析中P＜0.05 且相互独立的因素纳入Cox回归模型的多因素分析，结果示无论PFS（HR：1.891，95%CI：1.201～2.976，P=0.006）还是OS（HR：2.115，95%CI：1.208～3.702，P=0.009），CAR均为独立的预后因素。

2.3 亚组分析

根据Hans 分类将人群分为两组，其中GCB 组116例（36.9%），non⁃GCB组188例（42.0%）。亚组分析中，无论在GCB 或non⁃GCB 组中，高CAR 均为PFS（GCB 组：P=0.030；non⁃GCB 组：P＜0.001）和OS（GCB组：P=0.006；non⁃GCB 组：P＜0.001）的不良预后因素（图2A～D）。

同样的，无论在Ann Arbor Ⅰ～Ⅱ期组或Ⅲ～Ⅳ期组中，高CAR也均与差的PFS（Ⅰ～Ⅱ期：P=0.003；Ⅲ～Ⅳ期：P＜0.001）和OS（Ⅰ～Ⅱ期：P=0.035；Ⅲ～Ⅳ期：P＜0.001）相关。但相比于早期患者，晚期患者CAR似乎拥有更好的预后区分度（图2E～H）。

治疗方案的亚组分析显示，接受R⁃CHOP 和R⁃EPOCH治疗的患者中，CAR越高，PFS和OS越短（P均＜0.001，图2I～L）。而R⁃mini⁃CHOP治疗组无明显预后意义（P=0.499，图2M、N）。

2.4 CAR与NCCN⁃IPI组合构建新型预后评分体系

如上所述，CAR 是影响DLBCL 患者PFS 和OS的独立预后不良因素，因此将CAR 与NCCN⁃IPI 组合，构建一个新型的预后评分系统。在多因素分析中（表1，图3），CAR 与NCCN⁃IPI 的危险度相近，因此在新的预后积分中将CAR 与NCCN⁃IPI 直接叠加，并通过受试者工作特征（receiver operator charac⁃teristic，ROC）曲线的曲线下面积（areas under the curve，AUC）来评估预测精度。结果显示，对于PFS，CAR 的AUC 为0.662（95%CI：0.606～0.714）、NCCN⁃IPI 的AUC 为0.734（95% CI：0.682～0.782）、NCCN⁃IPI 联 合CAR 的AUC 为0.757（95% CI：0.706～0.804）。对于OS，CAR 的AUC 为0.683（95% CI：0.628～0.734）、NCCN⁃IPI 的AUC 为0.752（95% CI：0.700～0.799）、NCCN⁃IPI 联合CAR 的AUC 为0.781（95%CI：0.731～0.825）。对于PFS和OS，NCCN⁃IPI联合CAR的AUC较单纯NCCN⁃IPI更高，且差异有统计学意义（PFS：P=0.010；OS：P=0.002），可见NCCN⁃IPI联合CAR的预后价值优于NCCN⁃IPI。

表1 影响DLBCL患者预后的单因素及多因素分析Table 1 Univariate and multivariate Cox regression analyses of PFS and OS

3 讨论

近年来，越来越多的证据显示肿瘤与炎症有关［5-7］。肿瘤细胞本身可诱导产生炎性细胞因子和趋化因子，如肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）、白介素（interleukin，IL）⁃1、IL⁃6、IL⁃8、IL⁃33及血管内皮细胞生长因子（vascular endothelial factor，VEGF），这些炎性细胞因子促进肿瘤生长、侵袭、转移和血管生成，并破坏宿主免疫应答［8⁃9］。CRP 是一个经典的炎症指标，受细胞因子的调控，特别是IL⁃6。体内体外实验中均发现IL⁃6可刺激肿瘤细胞代偿性增殖，并通过活化核因子⁃κB（nuclear factor⁃kappaB，NF⁃κB）通路诱导肿瘤细胞转移［10］。除了炎症反应，营养状况也被证明是影响肿瘤预后的指标。作为临床常用的营养指标，ALB 已被证实是多种恶性肿瘤的独立不良预后因素［7，11］。有研究证实高水平的血清白蛋白可改善机体细胞免疫、体液免疫及细胞吞噬功能等肿瘤防御机制［12］。此外，低血清白蛋白水平也与TNF水平增加有关，通过影响肿瘤微环境，从而促进肿瘤细胞生长［13］。

基于CRP和ALB均对肿瘤预后有预测价值，有研究将CRP 与ALB 比值构建成新型指标。其不仅能同时反映肿瘤患者的全身炎症及营养状况，并且为具有连续性的定量资料，理论上能更好地利用CRP和ALB数据，且具有更佳地预测疾病预后的能力。此外，CAR对于临床支持治疗等也有一定指导的指导意义。一些令人信服的研究表明，非甾体抗炎药，可降低多种恶性肿瘤的发生风险［14］。同时，营养支持治疗可改善癌症患者的炎症和营养状况，提高免疫功能。总之，作为炎症相关生物学标志物，CAR在评价肿瘤炎症反应和营养状况以及辅助抗炎和营养支持治疗方面的应用可能是未来研究的一个有前景的方向。

本研究回顾性分析了314 例新诊断的DLBCL患者的生物学特征及预后指标，结果表明，CAR 水平越高的患者PFS和OS水平越低，无论在单变量还是多变量Cox 回归分析模型中，CAR 都是患者不良预后的指标。为了进一步明确CAR的预后价值，将CAR和NCCN⁃IPI评分结合起来，构建了一个新的预后系统。结果显示，CAR联合NCCN⁃IPI比单独使用NCCN⁃IPI具有更好的预测价值。综上，本研究显示CAR 对于DLBCL 患者有独立预后价值。CAR 指标在临床实践中易于检测且较为廉价，对协助评估DLBCL预后风险及指导治疗有重要价值。然而，本研究仍有一些局限性。仅纳入了单中心的患者，且为回顾性研究，可能存在偏倚，仍需大样本、多中心、前瞻性的队列研究进行验证。