胆囊混合性腺神经内分泌肿瘤合并肝转移1例报告

张琮琦， 吴 昊， 邢铭轩， 王 武

吉林大学第一医院 a.第一手术室； b.肝胆胰外一科， 长春 130021

1 病例资料

患者女性，49岁，因“上腹部伴腰背持续性隐痛2个月”于2018年10月25日入本院。既往高血压病史3年，未治疗。肝胆胰CT平扫+三期增强(图1)提示：平扫下可见肝实质密度减低，低于脾脏，胆囊不大，壁不均匀增厚，反折处显著；增强扫描可见不均匀延迟强化，胆囊管低位汇入胆总管，胆总管未见扩张，胆囊周围、肝门区见多发结节样软组织密度影，其余未见明显异常。检查结论：脂肪肝，胆囊占位性病变考虑胆囊癌伴周围多发淋巴结肿大。术前影像未发现肝转移，CA19-9 37.5 U/ml。术前诊断为胆囊癌。诊疗过程：拟行胆囊癌根治术，但术中探查发现肝脏表面一直径大小约1 cm灰白色结节突出于Ⅳb段肝表面，考虑胆囊癌肝转移，胆囊重度挛缩，周围多发淋巴结肿大，术中送检快速病理回报：胆囊及肝表面肿物均考虑腺癌，随行胆囊癌根治术(胆囊+扩大淋巴结清扫+Ⅳb段和Ⅴ段规则肝切除)，术后患者恢复良好。术后慢病理可见混合细胞成分(图2)，免疫组化结果(图3)显示胆囊中分化腺癌混合有低分化神经内分泌癌，低分化区免疫组化为CK7(-)﹑CgA(+)﹑Syn(+)﹑Ki-67(75%+)；肝内肿瘤为神经内分泌癌，免疫组化：CK7(-)﹑CgA(+)﹑Syn(+)，8组及12组淋巴结阳性，切缘阴性。

胆囊内两种癌细胞相互混合，腺癌约占60%，根据世界卫生组织2010年消化系统肿瘤分类标准[1]，诊断为混合性腺神经内分泌肿瘤(mixed adenoneuroendocrine carcinoma，MANEC)(可见腺上皮和神经内分泌成分，每种成分均大于30%，分期为T3N1M1，分级为G3，属于不分泌激素的无功能性神经内分泌肿瘤)。患者术后1月于肿瘤科行化疗。随访情况：出院后6个月回访，行CT平扫+三期增强结果(图4)提示：肝部分切除术后，胆囊切除术后，肝未见异常密度影，其余未见明显异常。患者一般状态良好。

图1 术前CT检查可见胆囊占位

注：a，肝肿瘤组织；b，胆囊肿瘤组织。

注：a，胆囊肿瘤组织CgA； b，胆囊肿瘤组织Syn； c，肝肿瘤组织Syn；d，肝肿瘤组织CgA。

图3免疫组化结果(×40)

2 讨论

MANEC是较为罕见的肿瘤，较多发生于胃肠道与肺部，而胆囊MANEC是极为罕见的胆囊恶性肿瘤，胆囊神经内分泌肿瘤约占所有神经内分泌肿瘤的0.000 5/10万～0.001/10万[2]，仅少量文献个案报道[3]。近年来，随着诊断技术的进步和对肿瘤认识的提高，报道率逐渐提高。

图4术后随访，CT检查未见明显转移

胆囊MANEC的术前诊断比较困难, 所有病例中仅有3.3%～3.7%出现激素相关综合征[4]。该病缺乏特异的临床症状及影像学表现，活组织检查又受检材标本的限制及肿瘤异质性的影响；虽然腹部超声、CT扫描、磁共振、PET/CT及生长抑素受体显象可以提供一定的诊断信息, 但最终确诊还需依靠病理诊断及免疫组化检测，而病理检查经常只能确定一种组织成分，导致诊断不全和治疗不理想，所以对诊断来说也是一个挑战。

MANEC组织起源仍不确定，因为正常的胆囊黏膜不包含类似于胃肠道或呼吸道中的神经内分泌细胞，除了胆囊颈部区域[5]。胆囊内神经内分泌肿瘤的发生目前较多学者认为有三种可能，第一种认为胆囊黏膜在慢性炎症情况下经常发生胃肠道上皮化生，化生黏膜中包含的神经内分泌细胞可能是神经内分泌肿瘤的来源；第二种假说神经内分泌肿瘤可以直接由内胚层干细胞或具有多向分化潜能的祖细胞产生；最后一种认为肿瘤的神经内分泌成分由管状腺癌转化而来，此种推测曾被日本1篇文章报道过[6]。此外在同一区域同时发生两种不同细胞癌变几乎是不可能的，本例报道患者推测慢性胆囊炎导致胆囊肠化生进而进展为MANEC。

目前的研究认为MANEC较胆囊腺癌预后差，生存期短，病死率高，5年生存期小于5%，两种成分中神经内分泌癌恶性程度较腺癌恶性程度高，更易发生转移。目前对MANEC的整体治疗水平并不理想，综合治疗是必然选择，原则上是以手术为主的综合性治疗。本例患者神经内分泌癌具有更高的侵袭性，术后应以神经内分泌癌的治疗为主；目前对于化疗还没有达成一致，Iwasa等[7]的研究表明，使用顺铂和依托泊苷组合可作为其一线化疗方案；Oberg等[8]研究显示，生长抑制素类似物能减少与激素有关的症状，同时也具有抗肿瘤作用，是神经内分泌肿瘤较好的治疗选择；程序性死亡受体1等免疫治疗，目前处于临床研究阶段，为MANEC的治疗提供了一个新的方向。