慢性乙型肝炎患者抗病毒治疗的依从性分析

林顺伟， 周舒冬， 郜艳晖， 李粤平， 贾卫东， 梁颖芳， 杨 翌

1 广东药科大学 公共卫生学院， 广州 510310； 2 广州市第八人民医院 a.感染病中心ICU；b.医院办公室； c.信息科， 广州 510060

至2017年，我国约有8000万慢性乙型肝炎患者[1]，对个人、家庭以及国家造成了严重的经济负担。慢性乙型肝炎的治疗药物主要有核苷酸类似物和干扰素，核苷酸类似物治疗需要长期服药，治疗期间可能由于耐药或药物不良反应等因素影响服药依从性，研究[2]显示自费、少运动、自我效能差的患者其依从性较低。而不良依从性会影响到治疗效果，可能导致耐药，甚至加速疾病进展。现有的对乙型肝炎患者依从性的研究多基于问卷调查，可能存在回忆偏倚等不足[3]，而本研究则基于真实治疗信息来定量分析依从性及其影响因素。

1 资料与方法

1.1 研究对象 选取2011年1月1日-2016年12月31日在广州市第八人民医院门诊治疗的慢性乙型肝炎患者，收集资料信息均来自于医院信息系统。纳入标准：(1)依据《慢性乙型肝炎防治指南(2015年版》[4]确诊；(2)单用核苷酸类似物治疗的乙型肝炎患者；(3)治疗时长180 d及以上；(4)门诊次数3次及以上；(5)有基线HBeAg检查记录。排除标准：(1)门诊治疗期间在本院有住院记录；(2)合并HAV、HCV、HDV、HEV、HIV 或CMV感染；(3)合并有脂肪肝、肝硬化、肝癌及其他严重疾病(代谢综合征、其他肿瘤、严重心脑血管疾病、尿毒症、呼吸道感染、药物性肝损伤等)或怀孕。本研究方案经由广东药科大学第一附属医院伦理委员会审批(批号：医伦审【2015】第(40)号)。

1.2 研究方法

1.2.1 随访信息 本研究为回顾性队列研究，随访起点为满足抗病毒治疗适应证的慢性乙型肝炎患者在医院门诊的第一次就诊治疗，随访终点为治疗期间单用药治疗的末次取药时间。

1.2.2 资料收集 资料均来自于医院的就诊记录，包括患者的人口学特征(年龄、性别)，就诊医生资料(医生工号、职称)，抗病毒药物信息(药物名称、规格、数量、时间、结算方式)，血清学指标HBeAg的检查时间和结果。

1.2.3 评价指标 依从率使用药物持有率(medication possession ratio, MPR)[5]来计算。MPR=实际用药天数/治疗时间，实际用药天数=总取药量/用药频率，治疗时间=末次取药时间-首次取药时间。将MPR<0.8定义为不良依从性、MPR≥0.8定义为良好依从性。

患者所属主管医生的判别：患者在治疗期间如某位医生的就诊次数占总的就诊次数一半及以上时该医生作为主管医生；当有2位医生的就诊次数各占一半时，就诊时间更长的医生作为患者的主管医生；当患者所就诊的各位医生的诊疗次数和时间均相同时，选择时间更近治疗终点的医生为其主管医生。

2 结果

2.1 一般资料 本研究共纳入慢性乙型肝炎患者3732例，平均年龄(38.96±11.07)岁，以男性(72.62%)为主，随访时间为495.5(298.5～903.0)d，患者MPR为0.789±0.269，其中MRP>0.8的良好依从性患者占比62.86%，不同性别、年龄组的良好依从率比较无统计学差异(表1)。

表1 不同人口学特征患者抗病毒治疗的良好依从性比较

2.2 诊疗情况 随治疗时间增长，例数依次减少，良好依从性的占比也逐渐降低(P<0.001)。经治人群中良好依从性的比例比初治人群高(P=0.019)。基线HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者的依从性比阴性患者高(P=0.034)。不同职称医生负责的患者其依从性不同(P=0.001)。不同抗病毒用药模式下，良好依从性性占比差异有统计学意义(P<0.001)，拉米夫定(60.67%)与恩替卡韦(60.20%)较低。医保患者的良好依从性占比较自费患者高(P=0.010)(表2)。

2.3 影响依从性的多因素分析结果 结算方式、治疗时间、医生职称及用药模式是良好依从性的影响因素(P值均<0.05)。在控制了其他协变量时，医保患者的良好依从性比自费患者高0.119倍；良好依从性总体呈下降趋势，第2～5年的良好依从性分别是第1年的84.7%、77.3%、78.5%、65.9%；副主任医师负责的患者，其良好依从性比主治及住院医师负责的患者高0.249倍；服用替比夫定的患者的良好依从性比服用恩替卡韦的患者高0.120倍(表3)。

表2 不同诊疗特征患者抗病毒治疗的良好依从性比较

3 讨论

虽然指南与相关研究已表明依从性是乙型肝炎疗效的重要因素，但现实治疗中部分患者依然表现出低依从性。本研究人群良好依从性占比较高，不适用于两水平logistic模型，使用两水平稳健Poisson方差分量模型更优[6]，研究结果显示影响慢性乙型肝炎患者抗病毒治疗依从性的因素有：缴费模式、治疗时间、用药模式及医生职称。

医保患者比自费患者的良好依从性高，考虑是参保者享受到更多医疗保障，有效地降低了慢性乙型肝炎这类病患需要长期服药带来的疾病负担，患者的依从性会更好。有研究[7]对比了新医保政策前后依从性的变化情况，新医保政策实行后，医保患者的抗病毒治疗率与依从性明显提高。政府应持续关注门诊慢性病患者的长期疾病负担，为广大患者提供低价优质的医疗服务。

依从性随治疗时间增长而降低，这与其他研究[8]相似，考虑是随着时间增长，耐药性、副作用、遗忘[9]等的发生风险增大。在各类抗病毒药中，服恩替卡韦者的良好依从性占比是最低的，在2018年之前，恩替卡韦尚未降价，该药的每月负担远高于其他药物，长期疾病负担可能导致部分患者依从性较差。因此，在治疗初始，患者应该充分与医生交流，在医生指导下，根据个人情况，选择最佳的治疗方案，尽可能选择一线药物进行抗病毒治疗。

表3 良好依从性的影响因素分析

副主任医师负责的患者其良好依从性较主任医师的患者高，但主治医师负责的患者和主任医师的相较无差异，提示了无论哪一级别的医师，只要医师充分关注患者，患者对医师建立信心和信任，形成良好的互动，对于疾病治疗均有正向促进作用。

多因素分析结果中，截距项呈显著性差异，提示依从性仍可能存在其他重要的影响因素。下一步可结合问卷系统地收集更多的个人信息与生活资料等，继续加深依从性的研究。

不良依从性是抗病毒治疗中耐药的重要诱因，因此良好依从性是治疗慢性乙型肝炎的基石。华琳等[10]将健康信念模式运用到提高乙型肝炎患者治疗依从性上，明显提高了教育效果与患者依从性。移动互联网时代下，医护人员可以很便捷的使用短信、微信[11]对患者进行定期随访与健康教育。生活中，乙型肝炎患者可能会受到社会的不平等对待[12]，家庭与社会应给予慢性乙型肝炎患者支持与帮助。在全社会各方力量的共同努力下，提高慢性乙型肝炎患者服药依从性，使其治疗达到理想的效果，力争2030年完成世界卫生组织所设定的目标。