药物性肝损伤慢性化的研究近况

黄 昂， 孙 颖， 邹正升

解放军总医院第五医学中心 非感染性肝病诊疗与研究中心， 北京 100039

药物性肝损伤(DILI)是在常规用药时发生的罕见且通常无法预测的不良事件，可表现为各种形式的急、慢性肝损伤。它是西方国家急性肝衰竭的主要原因，并且是药物研发和上市后采取监管措施期间发生召回的最常见原因之一[1]。实际上，DILI的威胁涵盖了从药物开发的早期阶段到长期上市后的整个药物周期，并且对药物临床普及应用构成重大威胁。在过去的几十年中，由于传统中药、天然药、保健品、膳食补充剂等在我国人群的广泛使用，加之药物安全性问题没有得到有效重视，因此DILI的报告例数不断增加。本课题组报道住院的DILI患者数量呈明显上升趋势，由2002年的88人，上升为2011年的778人，在总的肝病住院患者中的构成比也呈逐年升高的趋势，由2002的1.39%上升至2011年的3.17%(上升2.3倍)[2]。基于病程快慢，可将DILI分为急性DILI和慢性DILI。急性DILI占绝大多数，尽管大多数DILI具有自限性，但在停用可疑药物后，仍有其中6%～20%患者会进展为慢性DILI[3-4]。因此，DILI慢性化逐渐增多的趋势已引起人们的高度重视。全球各国的DILI患者信息登记网络的建立，不仅是因为DILI发病率的增加，更反映了公众对该病的认识有所提高。

1 慢性DILI的定义及流行病学

DILI的慢性化仍然是一个有争议的问题，特别是在所需的临床证据(组织学﹑生化﹑影像学)和病程时间上，超过该时间必须将病例视为慢性病。1989年举行的第一次国际DILI共识会议，将慢性DILI定义为在DILI发病3个月后仍持续存在肝损伤。2006年，西班牙学者对慢性DILI进行细化定义，将停药后肝脏生化指标持续异常超过3个月定义为肝细胞型慢性DILI，将肝脏生化指标持续异常超过6个月定义为胆汁淤积型/混合型慢性DILI[5]。2011年国际严重不良反应协会也推荐了这一定义[6]。而DILI协作网络将慢性DILI定义为从 DILI 发病开始，在6个月后仍存在肝损伤的生化学或放射学证据[3]。2015年中华医学会肝病学分会药物性肝病学组将慢性DILI定义为：DILI发生6个月后，血清ALT、AST、ALP及TBil仍持续异常，或存在门静脉高压或慢性肝损伤的影像学和组织学证据[7]。2016年对于DILI慢性化，西班牙学者又提出新的标准[1]：1年为界，即慢性DILI是指在诊断DILI 1年后仍存在肝脏生化试验异常[ALT、AST、TBil或ALP升高>正常值上限(ULN)]、影像检查或组织学异常。

至目前，文献[1]报告的慢性DILI患病率差异很大，范围3.4%～39%不等(表1)。Aithal等[8]通过病理数据库对33例DILI病例进行的回顾性评估显示，因肝脏检查和(或)影像学检查结果持续存在变化，其中13例(39%)被认为是慢性化。然而，如此高的慢性病率可能是选择偏倚的结果，因为DILI程度较重或恢复期较长的患者更可能接受肝活检。2007年在瑞典进行的一项回顾性单中心研究[9]显示，门诊治疗的DILI患者随访48个月后，其中有6.0%的患者肝脏生化指标持续异常。2010年报道[14]，在美国DILI协作网络中，慢性DILI占13.6%，日本占8.4%。2014年Kleiner等[15]对DILI患者的构成比进行分类，发现14%属于慢性肝细胞型，10%属于慢性胆汁淤积型，24%属于慢性混合型。同年DILI协作网一项前瞻性研究[3]报告，598例患者中有18.9%具有慢性化迹象，其定义为入选后6个月仍存在肝脏生化指标升高，以及存在肝损伤的组织学或放射学证据。在严格排除了可能成为混淆因素的基础疾病之后，对西班牙DILI注册中心的患者进行了长期随访研究，结果发现其中8%的患者符合慢性DILI标准[1]。我国2019年的一项多中心研究[10]，对2012年-2014年期间来自中国大陆66个中心的800万病例记录进行分析，其中1.69%的患者被诊断为DILI，在DILI发作后至少6个月，有13%(95%可信区间：12.44%～13.25%)的DILI病例发展为慢性，并有持续性肝损伤的证据。

表1 不同文献报道的慢性DILI发生率

2 慢性DILI的危险因素

既往有研究[11]表明，DILI发作时的性别，BMI，免疫过敏特征(即嗜酸性粒细胞增多﹑皮疹﹑发烧)和自身抗体均与持续性肝损伤无关。然而，多变量分析显示，患者年龄大和血清ALP水平升高是持续DILI的重要和独立危险因素。但是，也有研究[1,16]显示，女性(特别是老年女性)具有更高DILI慢性化倾向，且女性对急性肝衰竭更敏感，推测是因为自噬能力的下降及逐步丧失细胞修复和再生能力，导致老年女性在修复肝水肿方面有更大的困难。种族也是需要考虑的因素之一，有研究[3]表明黑人患者更容易发生慢性DILI。代谢因素的存在，例如糖尿病﹑血脂异常和高血压，也被认为是DILI慢性化的危险因素[3,11]。但进一步研究[17-18]指出，血脂异常时使用他汀类药物可能才是导致DILI慢性化的原因，但他汀类药物引起慢性DILI 的确切机制尚不清楚，可能涉及自身免疫反应。曾有研究[5]表明，混合型/胆汁淤积型DILI相对于肝细胞型更容易发生慢性化。但后续研究[1]认为，尽管慢性DILI患者中胆汁淤积和混合损伤更为常见，但是在肝损伤类型之间没有显著差异，同时该研究还发现，DILI发病时的炎症程度是发生慢性DILI的独立危险因素。研究[4]表明，DILI病程第2个月的外周血ALP(>1.1×ULN)和TBil(>2.8×ULN)水平是慢性DILI发生与否的独立预后因素。但其他研究显示，慢性DILI的发生率与发病时的严重程度没有关系。这些研究差异可能与部分重度DILI患者早期接受肝移植治疗有关。

3 慢性DILI的表现形式及诊断

慢性DILI一般可表现出多种形式，如非酒精性脂肪性肝病、肝结节性再生性增生、肝紫癜病、药物诱导的自身免疫性肝炎、胆管消失综合征、肝窦阻塞综合征、肝硬化等，表现为肝脏储备能力下降，甚至可进展至肝硬化失代偿期(表2)。

表2 慢性DILI的表现形式

由于DILI临床表现缺乏特异性，在进行慢性DILI诊断时，其表型和病理表现都属于慢性肝病(包括但不限于上述非酒精性脂肪性肝病、肝结节性再生性增生、药物诱导的自身免疫性肝炎等疾病)，所有这些慢性DILI临床特征可能与其他病因相关的临床特征无法区别，加上缺少特定的诊断生物标记，使得诊断极具有挑战性。对于DILI的临床诊断，临床评估的重要工具是RUCAM因果关系评估量表[25]，RUCAM量表基于用药至发病时间﹑病程﹑危险因素﹑伴随用药﹑除外其他肝损伤原因﹑药物既往肝损伤报告和再用药反应，给出分数：得分>8(极可能)，得分6～8(很可能)，得分3～5(可能)，得分1～2(不太可能)，得分≤0(排除)。依据2015年我国《药物性肝损伤诊治指南》[7]，当DILI病程超过6个月后，血清生化学指标(ALT、AST、ALP及TBil)仍持续反复异常，或影像学检查提示存在门静脉高压，或肝组织学检查提示存在慢性肝损伤时，那么临床可以诊断慢性DILI。但部分慢性DILI患者可出现相关自身抗体阳性，临床上需特别注意与以下3种情况鉴别：(1)在自身免疫性肝炎基础上出现DILI；(2)药物诱导的自身免疫性肝炎；(3)自身免疫性肝炎样的DILI。这需要详细询问用药史，认真解读血清学和肝组织学检查结果，动态观察临床治疗应答及免疫抑制剂停药后的反应，以排除其他病因肝病。

4 慢性DILI的治疗

目前无特效药物可以阻止慢性DILI的发生。对于慢性DILI的治疗，国内外均缺乏循证医学证据，多为经验治疗，治疗方法基本与急性DILI一致。一旦确诊DILI，应当酌情立即停用可疑肝损伤药物，尽量避免再次使用可疑或同类药物。重型患者可选用N-乙酰半胱氨酸[25]。根据临床经验，在支持治疗的基础上，参照DILI的临床类型，可试用相关药物，如双环醇、甘草酸制剂、水飞蓟素、熊去氧胆酸等。上述药物的确切疗效有待严格的前瞻性随机对照研究加以证实。

慢性复发性DILI是指DILI的病程在半年以上，病情反复≥1次。这一类患者病情常反复发作，且无有效的治疗方法，严重影响患者生活质量，是肝病科或消化科或感染科临床医生面临的一个重要难题。该类患者往往在不同的医院或同一医院反复就诊，因得不到明确的诊断及有效、彻底的治疗，患者及其家属非常痛苦，花费大量的人力、物力及医疗费用，造成极大的经济和家庭压力，不利于医保资金的有效及合理使用，给经济及社会发展带来不利影响。针对慢性复发性DILI，2016年1月解放军总医院第五医学中心(原解放军第三〇二医院)非感染性肝病诊疗与研究中心在ClinicalTrialsgovPRS注册了临床试验，注册的临床试验名称为：Efficacy and Safety of Glucocorticosteroid Treatment in the Patients With Chronic Recurrent DILI(注册号为NCT02651350)。命名48周糖皮质激素逐步减量法，结果显示，对照组中共有10例复发，试验组中共有2例复发，两组复发率比较有显著差异(P<0.05)。试验组生化指标(ALT、AST、ALP、TBil、GGT)复常时间均显著短于对照组(P值均<0.05)。通过治疗终点(48周)二次肝穿刺，结果显示试验组肝组织病理学改善显著优于对照组。试验组可见激素相关不良反应均为一级或二级不良反应，患者总体可耐受。相关研究成果正在进一步整理当中。

5 总结与展望

慢性DILI 的患病率正在增加，并且比以往任何时候都更普遍，对于任何在初次就诊后6个月仍持续存在肝脏生化指标异常的DILI患者，都应高度怀疑DILI慢性化。真正理解慢性DILI，还需要系统的大样本前瞻性研究数据和对发病机制的深入研究，对药物基因组学和个体化医学的研究可能有助于预测哪些DILI患者会继续发展为慢性。在大多数情况下，可以通过识别并迅速停用可疑肝损伤药物来缓解DILI患者的肝损伤，但对于慢性DILI，尤其慢性复发性DILI，治疗手段有限，需要引起重视，笔者正在总结的临床研究(注册号为NCT02651350)，将为慢性复发性DILI患者寻找到一种疗效明确、简便易行、经济、无明显副作用的治疗方法，以期为慢性复发性DILI患者的治疗提供循证医学数据。