等渗对比剂和低渗对比剂与冠心病介入治疗后对比剂肾病及远期预后的关系

杜梦阳，姜琳，宋莹，许晶晶，唐晓芳，赵雪燕，高展，陈珏，宋雷，杨跃进，徐波，袁晋青

对比剂肾病（CIN）是常见的介入治疗并发症之一，往往增加住院时间，且无有效的治疗方法。目前认为充分水化、减少对比剂用量及避免离子高渗型对比剂使用是有效的预防方法[1-2]。近年来，低渗和等渗对比剂的使用较高渗对比剂明显减少了CIN的发生率[3-4]。而等渗对比剂的使用较低渗对比剂是否带来更多的获益，尚未见统一的结论[5-6]。国内关于等渗和低渗对比剂对接受经皮冠状动脉介入治疗（PCI）后CIN 影响的研究报道较少，尤其缺乏大样本长期随访的研究数据。本研究的目的旨在对使用等渗对比剂与PCI 后CIN 及2 年全因死亡率的相关性进行分析探讨。

1 资料与方法

研究对象：连续入选2013 年1 月1 日至12月31 日于我院就诊并接受PCI 的患者9 903 例，其中男性7 652 例，女性2 251 例，平均年龄（58.3±10.2）岁，根据使用对比剂类型分为等渗对比剂组（n=1 691）和低渗对比剂组（n=8 212）。排除标准：年龄小于18 岁；缺失术前或术后血清肌酐（Scr）值；缺失对比剂用量；住院期间死亡。

治疗与资料收集：所有患者根据冠状动脉病变情况在临床医师判断下进行PCI。按常规方法置入支架。围术期及术中抗血小板及抗凝治疗依据相关指南进行[7]。所应用的等渗对比剂为碘克沙醇（商品名威视派克，美国GE Healthcare 公司），其他对比剂均为低渗对比剂，包括碘海醇、碘帕醇、碘氟醇、碘普胺。对比剂的选择由介入医师根据病情决定。对肾功能不全患者由临床医师根据心脏功能情况进行术前12～24 h 至术后12～24 h 水化，水化速率为0.5～1 ml/（kg·min）。所有患者术后至少0.9%氯化钠1 000 ml 持续静脉缓慢滴注。术后两组冠心病患者均采用阿司匹林（100 mg，每天1 次）和氯吡格雷（75 mg，每天1 次）或替格瑞洛（90 mg，每天2 次）的双联抗血小板治疗至少1 年。资料来源于我院介人导管室及信息中心。从住院病历和介入治疗记录中收集患者的一般临床资料、实验室检查结果和介入治疗资料。

定义：CIN 诊断标准采用欧洲泌尿放射学会诊断标准[8]，即 PCI 后Scr 绝对值升高≥44.2 μmol/L（0.5 mg/dl）或较基线值升高≥25%。估算肾小球滤过率（eGFR ）使用改良肾病膳食公式（MDRD ），即eGFR [ml/（min·1.73 m2）]=186×Scr-1.154× 年龄-0.203（女性×0.742 ）。CIN 的危险因素评分采用2004 年Mehran 等[9]提出Mehran 评分系统将各项得分进行加和，评分标准包括：低血压（5 分）、使用主动脉内球囊反搏（5 分 ）、慢性心力衰竭（5 分）、年龄＞75 岁（4 分）、贫血（3 分）、糖尿病（3 分）、对比剂用量（每100 ml，1 分）及肾功能情况 [Scr＞ 1.5 mg/dl，4 分。eGFR 40～60 ml/（min·1.73 m2），2 分 ；20～40 ml/（min·1.73 m2），4 分；＜20 ml/（min·1.73 m2），6 分]。

随访方法：随访时间为住院期间、PCI 后 l 个月、6 个月、l 年和2 年，包括门诊随访、电话随访和书信随访，主要记录全因死亡等不良事件。

统计方法：使用SPSS 24.0 版本软件进行统计分析。正态分布的计量资料以均数±标准差表示，两组间比较采用两个独立样本t 检验，计数资料以百分比（%）表示，两组间比较采用卡方检验。采用多因素回归分析研究等渗对比剂与CIN 的相关性。采用Kaplan-Meier 生存分析评价不同组别之间术后2年的全因死亡率，不同组别之间的全因死亡率比较采用log-rank 检验。采用Cox 回归分析对2 年全因死亡的预测因素进行分析。所有统计方法P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者基线特征及PCI 情况（表1）

与低渗对比剂组比，等渗对比剂组的年龄更大、男性比例更低，合并高血压病史、冠状动脉旁路移植术史的患者比例更高，合并吸烟史和急性ST 段抬高型心肌梗死的患者比例更低（P 均＜0.05）。两组的2 型糖尿病病史、高脂血症病史、心肌梗死病史及稳定性冠心病的患者比例差异均无统计学意义（P均＞0.05）。等渗对比剂组的左心室射血分数、术前eGFR、桡动脉入路的比率均低于低渗对比剂组；而术前、术后Scr、SYNTAX 评分和对比剂用量、主动脉内球囊反搏使用率、三支病变比率均高于低渗对比剂组（P 均＜0.05）。两组的慢性闭塞性病变比率、支架个数、介入治疗成功率、Mehran 评分差异均无统计学意义（P 均＞0.05）。

2.2 等渗对比剂与CIN 发生率的相关性

等渗对比剂组CIN 发生率明显低于低渗对比剂组（6.2% vs 9.0%，P＜0.001，表1）。经过逐步校正年龄、性别、糖尿病、急性ST 段抬高型心肌梗死、术前eGFR、左心室射血分数、对比剂用量及Mehran 评分的多因素回归发现，应用等渗对比剂始终是CIN 的独立预测因素（OR=0.629，95%CI：0.495～0.799，P＜0.001）。

表1 两组患者线特基征及PCI 情况（）

注：PCI：经皮冠状动脉介入治疗；eGFR：估算肾小球滤过率

2.3 2 年全因死亡率的影响因素分析

共9 848 例患者完成了2 年随访，随访率99.4%。等渗对比剂组和低渗对比剂组的2 年全因死亡分别为30 例（1.8%）和69 例（0.8%），Kaplan-Meier 生存曲线提示两组间差异有统计学意义（P＜0.001，图1）。

图1 两组患者2 年随访的Kaplan-Meier 生存曲线

采用Cox 回归分析对2 年全因死亡的预测因素进行分析，纳入的变量包括：年龄、性别、2 型糖尿病、吸烟、急性ST 段抬高型心肌梗死、术前eGFR、SYNTAX 评分、左心室射血分数、等渗对比剂、CIN 和Mehran 评分。结果显示，相比于低渗对比剂，等渗对比剂并不是2 年全因死亡的独立危险因素（OR=0.744,95%CI：0.438～1.263，P=0.273）；年龄、2 型糖尿病及较低的左心室射血分数是2 年全因死亡率的独立预测因素（P 均＜0.05）。（表2）

表2 PCI 后2 年全因死亡的Cox 回归分析

3 讨论

本研究主要的结果如下：（1）等渗对比剂组患者中发生CIN 的比率明显低于低渗对比剂组，经多因素分析显示等渗对比剂始终是CIN 的独立预测因素；（2）应用等渗对比剂不是2 年全因死亡的独立预测因素。

CIN 是PCI 后的常见并发症之一，轻微的Scr升高即可造成不良的预后，目前CIN 的确切机制尚不清楚。对比剂渗透压一直被认为是引发CIN 的重要因素，因为较高的渗透压有渗透性利尿作用，进而激活肾素—血管紧张素系统，减少血容量影响肾灌注，最终导致肾功能损伤。自从低渗和等渗对比剂取代高渗对比剂以来，临床上的CIN 发生率明显降低[3-4]。

目前临床使用的低渗对比剂有多种类型，包括碘海醇、碘帕醇、碘氟醇、碘普胺，渗透压为600～800 mOsm/kg，而等渗对比剂为碘克沙醇，渗透压为290 mOsm/kg。本研究中，基线资料显示等渗对比剂组的术前Scr 更高，可见临床医生对于肾功能更差的患者倾向于选择应用等渗对比剂，而结果仍得出等渗对比剂组的CIN 发生率明显低于低渗对比剂组，不同的因素校正后均提示等渗对比剂能降低CIN 发生率。很多研究得出了与我们一致的结论，Aspelin 等[10]在129 例患者的随机双盲研究中对比了碘克沙醇和碘海醇在冠状动脉造影后CIN 发生率，发现碘克沙醇组和碘海醇组的CIN 发生率分别为3%和26%。此后，McCullough 等[11]对16 个随机双盲对照试验进行了Meta 分析综合对比了碘克沙醇和几种低渗对比剂，发现碘克沙醇的CIN 发生率更低（2.4% vs 6.2%）。

然而，关于低渗和等渗对比剂的优劣远未得出统一结论。From 等[12]纳入了36 个随机对照试验共7 166 例患者，发现碘克沙醇与几种低渗对比剂相比并无优势。其原因可能与下列因素有关：（1）不同研究采用的CIN 定义不完全一致；（2）不同研究对比的低渗对比剂种类不尽相同，其中碘克沙醇与碘海醇的对比研究多得出了碘克沙醇更优的结论[12]；（3）导致CIN 的主要因素可能并非对比剂的渗透压，而是其他未知的因素，如对比剂的粘滞性。

目前认为除了渗透压是影响肾功能的重要因素以外，对比剂的粘滞性也是不容忽视的重要因素。血管内血液流动阻力与血液黏度成正比，高黏度的对比剂增加肾小管内压力，阻碍肾小球滤过，引起肾髓质血流下降，使得对比剂滞留时间延长，加剧了对比剂对肾脏的直接毒性作用[13]。等渗对比剂尽管渗透压较低，但其黏度更高，抵消了其渗透压的优势，而稍高的渗透压可被水化降低，因此部分研究发现等渗对比剂反而可能因其黏度更高而增加CIN 发生。

尽管在本研究中等渗对比剂的CIN 发生率更低，但与低渗对比剂相比，等渗对比剂并不是2 年全因死亡的独立危险因素。对比剂对肾功能损伤的机制尚待进一步研究来揭示，也期待由此为研制更安全的新型对比剂指明研究方向。

本研究存在一定的局限性：（1）本研究为回顾性研究，对比剂的选择可能存在一定偏倚，还有待随机对照研究加以验证；（2）对照组中的低渗对比剂为多种类型，存在一定的混杂因素；（3）本研究人群肾功能不全患者比例较低，仅能反映低危患者CIN 发生率及远期预后。

结论:（1）等渗对比剂较低渗对比剂能减少PCI后CIN 发生率；（2）等渗对比剂不是PCI 后远期全因死亡的独立预测因素。