凝血标志物在肺癌患者血栓前状态中的检测价值

袁懋绣（通信作者），兰彩云，郑小刚，蔡其桂，黄玲，吴火生

井冈山大学附属医院 1 胸外科，2 神经外科，3 急诊科，4 疼痛科 （江西吉安 343000）

肺癌是临床常见的恶性肿瘤，发病率及病死率均较高。血栓前状态（prethrombotic state，PTS）主要指血液呈高凝状态，90%以上的肺癌患者存在这种状态，在一定程度上增加了血栓形成的发生风险，诱发静脉血栓栓塞症（venous thromboembolism，VTE），继而促进肺癌的复发及转移，最终导致患者死亡[1]。据统计，VTE 已成为除肿瘤本身负荷增加外的第二死因[2]。因此，寻找科学、有效的检查方式，并积极干预PTS 对延长肺癌患者生存期、改善预后的意义重大。以往临床上主要通过检测凝血酶原时间（prothrombin time，PT）、活化部分凝血活酶时间（activated partial thromboplastin time，APTT）、抗凝血酶（antithrombin，AT）等指标来监测凝血功能，但对PTS 的检出效果并不理想[3]。近年来，D-二聚体（D-dimer，D-D）、组织型纤溶酶原激活剂-纤溶酶原激活物抑制剂-1复合物（tissue plasminogen activator-plasminogen activator inhibitor-1 complex，t-PAIC）、血栓调节蛋白（thrombomodulin，TM）、凝血酶-抗凝血酶Ⅲ复合物（thrombin antithrombin Ⅲ complex，TAT）和纤溶酶-α2纤溶酶抑制剂复合物（plasmin-α2plasmin inhibitor complex ，PIC）等凝血标志物逐渐被应用于PTS 的检测中。本研究主要探讨凝血标志物在肺癌患者PTS 中的检测价值，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

将2019年1月至2020年1月我院收治的80例原发性肺癌患者设为A组，均符合原发性肺癌的诊断标准，经病理学或细胞学检查确诊，其中男48例，女32例；年龄45～78岁，平均（64.29±5.43）岁；体质量指数19～28 kg/m2，平均（23.15±1.09）kg/m2；病理分型，腺癌38例，鳞癌30例，小细胞肺癌12例。将我院同期收治的100例肺部良性疾病患者设为B组，其中男52例，女48例；年龄41～76岁，平均（61.47±5.08）岁；体质量指数19～27 kg/m2，平均（23.09±1.06）kg/m2；疾病类型，肺炎41例，慢性支气管炎39例，肺气肿20例。另将同期在我院行健康体检的100名健康体检者设为C组，其中男53名，女47名；年龄40～77岁，平均（60.36±6.52）岁；体质量指数20～28 kg/m2，平均（23.11±1.12）kg/m2。3组性别、年龄、体质量指数比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究经医院医学伦理委员会审核批准。

纳入标准：自愿加入研究并签署研究知情同意书。排除标准：非原发性肺癌；合并其他恶性肿瘤；有出血性疾病史；近期患有血栓性疾病；合并影响凝血功能的自身免疫性疾病或使用过影响凝血的药物；存在糖尿病和风湿病及严重心、肝、肾功能障碍。

1.2 方法

1.2.1 标本采集

取3组受试者晨起空腹静脉血2.7 ml，置入枸橼酸钠真空采血管内，以3 000 r/min 离心10 min 后，取上清液置于-80 ℃冰箱中保存待检。

1.2.2 检测方法

D-D 检测采用免疫荧光法，仪器为bioMerieux 公司（法国）生产的mini VIDAS 型免疫荧光分析仪；t-PAIC、TM、TAT 和PIC 检测采用化学发光免疫分析法，仪器采用Sysmex 公司（日本）生产的HISCL5000型化学发光仪，检测步骤严格按照说明书进行。

1.3 临床评价

比较3组的各项凝血指标及A 组中各病理类型患者的各项凝血指标。

1.4 统计学处理

采用SPSS 17.0统计软件进行数据分析，计量资料以±s 表示，采用t 检验，计数资料以率表示，采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 3组各项凝血指标比较

A 组D-D、t-PAIC、TM、TAT、PIC 水平均高于C 组，TM、TAT 水平均高于B 组，差异有统计学意义（P＜0.05）；B 组D-D、t-PAIC 水平均高于C 组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 3组各项凝血指标比较（±s）

表1 3组各项凝血指标比较（±s）

注：与C 组比较，aP＜0.05；与B 组比较，bP＜0.05；D-D 为D-二聚体，t-PAIC 为组织型纤溶酶原激活剂-纤溶酶原激活物抑制剂-1 复合物，TM 为血栓调节蛋白，TAT 为凝血酶-抗凝血酶Ⅲ复合物，PIC 为纤溶酶-α2 纤溶酶抑制剂复合物

PIC（μg/ml）A 组 80 1.10±0.78a 8.52±3.18a 9.94±3.41ab 3.94±1.91ab 1.17±0.63a B 组 100 0.87±0.65a 7.29±3.89a 8.43±3.26 1.81±1.14 0.95±0.54 C 组 100 0.26±0.13 4.47±1.45 7.97±2.50 1.52±0.95 0.80±0.59组别 人数 D-D（ng/ml）t-PAIC（ng/ml）TM（IU/ml）TAT（ng/ml）

2.2 A 组中各病理类型患者的各项凝血指标比较

鳞癌患者D-D、TM、PIC 水平均高于小细胞肺癌患者，TM 水平高于腺癌患者，差异有统计学意义（P＜0.05）；腺癌患者PIC 水平高于小细胞肺癌患者，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 A 组中各病理类型患者的各项凝血指标比较（±s）

表2 A 组中各病理类型患者的各项凝血指标比较（±s）

注：与小细胞肺癌患者比较，aP＜0.05；与腺癌患者比较，bP＜0.05；D-D 为D-二聚体，t-PAIC 为组织型纤溶酶原激活剂-纤溶酶原激活物抑制剂-1 复合物，TM 为血栓调节蛋白，TAT 为凝血酶-抗凝血酶Ⅲ复合物，PIC 为纤溶酶-α2 纤溶酶抑制剂复合物

PIC（μg/ml）腺癌 38 1.05±0.71 7.26±3.21 9.49±3.41 3.29±1.82 1.21±0.86a鳞癌 30 1.39±0.97a 8.98±3.15 11.21±4.75ab 3.57±1.38 1.25±0.74a小细胞肺癌 12 0.65±0.26 8.75±3.37 8.46±3.79 2.83±1.01 0.79±0.58病理类型 例数 D-D（ng/ml）t-PAIC（ng/ml）TM（IU/ml）TAT（ng/ml）

3 讨论

PTS 主要指机体血液动态失衡、凝血机制紊乱的状态。有研究发现，PTS 是许多恶性肿瘤的首发迹象[4]。肺癌患者由于CO2潴留、慢性缺氧等导致红细胞代偿性增加，血液黏稠度增高；肿瘤细胞可侵犯血管内膜，使其失去抗血栓形成的能力，且其能够分泌促凝物质，促进血管内凝血的发生；而晚期肺癌患者因恶病质可降低肝脏合成凝血因子的功能，破坏纤溶系统及凝血系统之间的平衡，导致患者普遍存在PTS[5]。PTS 不仅会引发VTE，而且易使肿瘤细胞形成癌栓附着于血管内皮或血小板上，导致肿瘤细胞进一步向远处转移[6]。因此，早期诊断及干预PTS 对预防肺癌患者发生VTE、改善预后的意义重大。

D-D来源于纤溶酶溶解的交联纤维蛋白凝块，其水平增高反映了机体处于继发性纤维蛋白溶解亢进及高凝的状态，主要被应用于VTE、深静脉血栓形成等栓塞性疾病的诊断中。t-PAIC是由活化的组织型纤溶酶原激活剂被血浆纤溶酶原激活抑制剂-1 1:1抑制形成的复合物，可体现机体抑制纤溶酶原活化情况，因此能够反映早期纤溶系统的激活[7]。TM是存在于细胞膜表面的跨膜蛋白，也是内皮细胞活化的标志，通过与凝血酶的结合来降低后者的活性，使其由促凝转为抗凝，同时促使蛋白C的活化效率增加1 000倍，从而抑制凝血“瀑布反应”。TAT是凝血酶与抗凝血酶Ⅲ结合生成的复合物，其水平增高表明凝血酶的产生量增加，可作为凝血途径潜在活化的敏感指标[8]。PIC是纤溶酶与α2-抗纤溶酶形成的复合物，是机体抗纤溶与纤溶相互作用的产物，可作为纤溶酶生成的直接指标。由此可见，D-D、t-PAIC、TM、TAT、PIC均为血栓形成的重要标志物。

本研究结果显示，A 组D-D、t-PAIC、TM、TAT、PIC水平均高于C组，TM、TAT水平均高于B组；B组D-D、t-PAIC水平均高于C 组；表明通过上述指标可对肺癌患者的PTS作出判断，临床上可据此预测VTE 的发生。A 组中鳞癌患者D-D、TM、PIC 水平均高于小细胞肺癌患者，TM 水平高于腺癌患者；腺癌患者PIC 水平高于小细胞肺癌患者；提示D-D、TM、PIC 在不同病理类型的肺癌中表达有显著差异，对凝血反应的敏感度并不完全相同，临床上可根据此差异预测患者的预后效果。

综上所述，凝血标志物在肺癌患者PTS 中的检测价值较高，临床上可据此预测VTE 的发生。