嗜酸性粒细胞高低对慢性阻塞性肺疾病急性加重期是否应用激素的指导价值

董绍臣，于鸿敏，赵冬梅，乔 华

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是以不可逆性，进行性气流受限为特征的疾病，与肺组织对外界环境中的有害气体及颗粒的异常炎性反应有关。COPD的肺内炎性反应主要以中性粒细胞，CD8+T淋巴细胞及肺泡巨噬细胞介导为主，通过释放如白三烯B4、IL-8、TNF-α等炎性介质,导致肺组织结构破坏，并促进中性粒细胞炎性反应发生，反复作用肺组织及气道，引起肺气肿及通气功能障碍[1]。到2020年COPD将成为世界第三位死因疾病。嗜酸性粒细胞(Eosnophils，EOS)是白细胞分类之一，是血常规的常用指标之一，主要参与机体过敏反应及对寄生虫的免疫反应。有研究报道，嗜酸性粒细胞在部分COPD患者气道炎性反应中起重要作用[2]。临床上常有COPD与哮喘合并存在，可能是嗜酸性粒细胞和中性粒细胞共同介导的重叠气道炎性反应有关[3]。本研究通过对COPD急性加重期患者血嗜酸性粒细胞是否增高并对激素治疗反应进行观察，以评价血嗜酸性粒细胞对于激素治疗的指导价值。

1 对象与方法

1.1 对象 收集2016-01至2017-10我院呼吸科住院的COPD急性加重期患者224例，男132例，女92例，平均(67.8±7.3)岁。入选标准：(1)符合我国COPD诊治指南(2013年修订版)[6]；(2)COPD急性加重期；(3)呼吸道症状超过日常变异范围，并持续恶化，需改变药物治疗方案。短期内咳嗽、咳痰、气短和(或)喘息加重，痰量增多(脓性或黏液脓性痰)，并伴有发热等炎性反应。排除标准：(1)支气管哮喘、活动性肺结核、弥漫性泛细支气管炎；(2)肺恶性肿瘤，过敏性疾病；(3)外周血嗜酸性粒细胞增高性疾病，严重心血管疾病、自身免疫性疾病、严重肝肾功能不全及全身性疾病者。收集患者性别、年龄、合并症、CAT评分等一般资料。

1.2 方法

1.2.1 外周血嗜酸性粒细胞计数检测 清晨抽取患者静脉血2 ml，放置BD EDTA静脉真空一次性血常规采血管中，然后在2 h内应用迈瑞BC-6900全自动血细胞分析仪(由我院检验科测定)进行检测分析，记录每位患者外周血嗜酸性粒细胞比率。

1.2.2 肺功能检测 所有患者均使用德国MS-DIFFUSION耶格(Jaeger)肺功能仪进行肺功能检测，由我院肺功能室专业技师完成。检测前录入患者年龄、身高和体重等生理参数，测定并记录患者的用力肺活量(FVC)、第1秒用力呼气容积(FEV1)，得出1秒率(FEV1/FVC%)、第1秒用力呼气容积占预计值百分比(FEV1%占预计值)。常规肺功能检测后，患者吸入定量万托林气雾剂400 ug，休息 15 min后再次进行上述指标测定。

1.2.3 动脉血气分析测定 抽取患者桡动脉或肱动脉血 2 ml，采用OPTI CCA血气分析仪进行检测，30 min内将待检测样品放入动脉血气分析仪，测定动脉血氧分压(PaO2)和动脉血二氧化碳分压(PaCO2)。

1.2.4 一氧化氮呼气试验(FENO) 应用纳库伦NO分析仪进行检测。患者首先尽力呼出肺内气体后含住过滤器，用力吸气5 s，嘱患者以平稳的气流速度(50 ml/s)将肺内气体排出，维持10 s，90 s后读取数值。

1.3 分组及监测指标 入选合格患者，根据血嗜酸性粒细胞测定值，根据文献[5，6]，将血EOS界值定为2%，EOS%≥2%为EOS增高，EOS%<2%为EOS正常，根据EOS是否增高分为EOS增高组及EOS正常组，再根据是否应用激素治疗，分为激素治疗组和非激素治疗组。1组：血EOS增高激素治疗组；2组：血EOS正常激素治疗组；3组：血EOS增高非激素治疗组；4组：血EOS正常非激素治疗组。所有入选患者治疗前完善血常规，血气分析，肺功能，一氧化氮呼气试验，CAT评分。给予吸氧，抗炎，平喘、化痰等一般治疗。激素治疗组给予甲强龙40 mg， 1次/d,静滴5 d； 布地奈德2 mg，3次/d,雾化吸入7 d,出院后改为布地奈德福莫特罗160 μg, 2次/d,雾化吸入继续治疗。非激素治疗组不应用激素治疗。经上述治疗后1周复查4组患者EOS%，FENO数值及评估CAT评分；记录每位患者的住院时间，进一步计算各组平均住院时间；对4组患者出院3个月后进行电话随访，计算4组患者再住院率。

2 结 果

2.1 一般情况对比 4组患者年龄、性别、肺功能、血气分析、白细胞总数、血红蛋白及血小板进行统计学分析比较，差异无统计学意义，(P>0.05，表1)，具有可比性。

2.2 治疗前后FENO,住院时间、CAT评分及血EOS比率对比 (1)4组FENO治疗前后数据对比，治疗前1组、3组FENO 水平均高于2组、4组，差异有统计学意义(P<0.05)，1组与3组、2组与4组FENO水平相近，差异无统计学意义。治疗后1组FENO下降明显，与其他3组对比，差异有统计学意义(P<0.05，表2)。(2)CAT评分： 4组患者治疗后CAT评分均较治疗前下降，差异有统计学意义(P<0.05，表2)；但1组较其他3组下降更明显(P<0.05)。其余3组治疗后 CAT 评分值组间比较差异无统计学意义。(3)血EOS比率：治疗前1组、3组EOS水平均高于2组、4组，差异有统计学意义(P<0.05)，治疗后1组EOS水平明显低于其他3组，差异有统计学意义(P<0.05)。(4)住院时间3个月再住院率：4组患者住院时间对比，1组住院时间明显短于其他3组，且随访3个月再住院率，1组也明显低于其他3组，差异有统计学意义(P<0.05，表2)。

项目1组(n=45)2组(n=40)3组(n=60)4组(n=79)P年龄(岁)68±7.267±6.568±7.867±7.20.36性别 男(n;%)28(62.2)24(60.0)36(60.0)44(55.7)0.30合并症 冠心病(n;%)15(33.3)16(40.0)24(40.0)29(36.8)0.43 高血压(n;%)12(25.0)8(20.0)15(26.7)19(26.3)0.15 糖尿病(n;%)32(66.7)24(60.0)36(60.0)48(63.2)0.12肺功能 FEV1/FCV(%)53.2±5.655.3±3.456.2±4.552.8±5.60.24 FEV1(%)57.4±3.856.8±4.257.5±4.556.2±3.80.12血气分析 PH7.34±1.17.36±1.27.39±1.37.41±1.80.08 PCO2(mmHg)53.5±7.652.8±6.953.8±5.955.3±7.20.21 PO2(mmHg)67.5±8.968.1±7.269.2±8.665.9±5.80.14血分析 WBC(109/L)7.9±4.78.1±5.37.9±3.88.5±5.70.25 HB(g/L)132±12.6128±14.7131±10.5125±11.50.13 PLT(109/L)145±21.2148±19.9154±18.9147±20.40.65

注：FEV1/FVC： 1秒率占肺功能比值；FEV1% ：1秒率占预计值比；PCO2：二氧化碳分压；PO2：氧分压；WBC：白细胞总数；HB：血红蛋白；PLT ：血小板。1组：血EOS增高激素治疗组；2组：血EOS正常激素治疗组；3组：血EOS增高非激素治疗组；4组：血EOS正常非激素治疗组。

组别 FeNO(ppb)治疗前治疗后住院时间(d)CAT评分治疗前治疗后血EOS(%)治疗前治疗后1组68.1±28.632.0±15.3①②7.5±1.3②32.0±3.022.4±1.1①②6.1±3.2 2.6±1.1①②2组41.0±10.538.±12.2①10.5±1.831.4±4.127.4±2.1①0.9±0.10.6±0.2①3组69.0±12.562.2±10.3①9.8±1.233.3±2.229.2±2.4①6.7±2.86.3±2.34①4组35.3±11.232.1±10.5①12.3±1.532.1±2.028.1±1.0①0.8±0.20.8±0.1①

注：FENO： 呼出气一氧化氮测定；EOS： 血嗜酸性粒细胞。1组：血EOS增高激素治疗组；2组：血EOS正常激素治疗组；3组：血EOS增高非激素治疗组；4组：血EOS正常非激素治疗组。与治疗前比较，①P<0.05；与其他3组对比，②P<0.05

2.3 3个月再住院率 随访3个月，4组再住院率分别为，4例(8.3%)，16例(40.0%)，32例(53.3%)，33例(42.1%)，1组再住院率最低，差异有统计学意义(P<0.05)。

3 讨 论

COPD是一种以进行性、不可逆气流受限为特征的可防可治的疾病，但发病率、致残率及病死率都较高。慢性炎性反应、蛋白酶抗蛋白酶失衡及氧化应激是COPD发病的三个关键环节，三者相互作用形成COPD的典型病理改变。参与炎性反应的巨噬细胞，T淋巴细胞，中性粒细胞，嗜酸性粒细胞和B淋巴细胞，激活的炎性反应细胞释放多种炎性介质，其中包括白三烯B4，白介素-8，INF-α，白介素-6及转化生长因子β等，这些炎性介质可以破坏肺的结构和(或)促进中性粒细胞炎性反应，从而引起黏液高分泌导致COPD、纤毛运动功能失调、小气道的反复炎性反应、纤维化及管腔内渗出、气流受限和气体陷闭，从而导致肺过度充气、气体交换异常、肺动脉高压和肺心病。因此，炎性细胞及其分泌的炎性介质在COPD的行程过程中其重要作用。

既往研究显示，在COPD患者的气道活检中发现嗜酸性粒细胞明显升高及肺泡灌洗液中嗜酸性粒细胞活性增强等改变[8,9]，也提示嗜酸性粒细胞在COPD的发病过程中具有重要作用。嗜酸性粒细胞作为白细胞亚类的一种，其起源于骨髓造血干细胞，经过单向嗜酸性祖细胞阶段，在相关生成素诱导下逐步分化，因胞质内充满粗大的是酸性颗粒，所以称为嗜酸性粒细胞，是血分析的一个重要指标。近年来国内外研究显示嗜酸性粒细胞升高的COPD患者，对糖皮质激素治疗反应敏感，可以显著减少COPD患者急性加重次数，并可以明显缩短住院时间，且嗜酸性粒细胞可以作为判断COPD预后的一种生物学指标[10，11]。另一项研究发现，合并高嗜酸性粒细胞的COPD患者对ICS/LABA治疗效果明显优于嗜酸性粒细胞正常的COPD患者[12]。本研究发现，在4组COPD急性加重期的患者中，其性别构成比、年龄、血气分析、肺功能及并发症等一般资料方面无统计学差异，具有可比性。根据患者外周血嗜酸性粒细胞升高与否及是否激素治疗进行分组后，观察4组对是否应用激素治疗的反应，第1组及第3组均为EOS增高组，而且EOS升高组的FENO的水平明显高于EOS正常组，也提示EOS增高组患者气道炎性反应以嗜酸性粒细胞为主。通过对4组患者不同的治疗后观察，发现1组无论是近期CAT评分，还是治疗后EOS计数，均较其余3组明显下降。并且1组住院时间及远期3个月的再住院率均明显低于其他3组。而第2组及第4组均为EOS正常组，发现加用激素治疗效果并不显著，也说明EOS正常的患者对激素治疗反应差。以上观察结果显示EOS计数在COPD急性加重期指导激素治疗方面均有一定意义。

综上所述，嗜酸性粒细胞作为血分析的常用指标之一，具有检测方便，价格低廉等优点，便于在基层医院开展。本研究发现，嗜酸性粒细胞在COPD治疗方面具有一定的指导价值，可以用于指导激素应用，因此，嗜酸性粒细胞在COPD个体化治疗方面具有较高的应用价值。但本研究样本量较小，存在一定的局限性，以后将扩大样本量进一步研究证实嗜酸性粒细胞在COPD治疗中的指导价值。