连续性血液净化中阿加曲班与枸橼酸钠的抗凝效果及安全性比较

张 鑫，张文博，李 莹，李 浩，刘媛媛，霍延红

连续性肾脏替代治疗(continuous renal replacement therapy，CRRT)是重症急、慢性肾衰竭常用的治疗技术，近年来更拓展到重症医学领域，在纠正水电解质紊乱、恢复酸碱平衡、维持血液动力学稳定、改善内环境、纠正体液超负荷等方面均发挥着重要的作用。CRRT作为一种体外循环技术，需要有效的抗凝方式以保证治疗的顺利进行。常用的抗凝剂有肝素、低分子肝素、枸橼酸钠、阿加曲班等。阿加曲班作为一种精氨酸衍生物，可通过与凝血酶催化活性位点结合从而灭活凝血酶，达到抗凝效果，其优势主要有半衰期短、作用不依赖于抗凝血酶Ⅲ、治疗剂量下对血小板无影响[1]。枸橼酸钠的作用机制主要为通过螯合体外循环中的钙离子，降低体外血清钙离子浓度，从而阻断凝血级联反应的关键步骤，达到抗凝效果，再通过在回路补充钙离子，将抗凝效应限制在体外[2]。本研究对两者在CRRT治疗中的抗凝有效性及安全性进行观察和比较，为临床诊治提供依据。

1 对象与方法

1.1 对象 选取我院肾脏病科2018-09至2019-05行CRRT治疗的132例患者，随机分为阿加曲班组60例，枸橼酸钠组72例。阿加曲班组男39例，女21例，平均年龄(66.19±8.20)岁，平均治疗时间(9.92±1.92) h；枸橼酸钠组男46例，女26例，平均年龄(68.46±10.33)岁，平均治疗时间(10.21±1.89) h。纳入标准：(1)急性或慢性肾功能不全，需要进行CRRT的患者；(2)年龄18～75岁；(3)近期无手术史及器官组织无活动性出血；(4)患者均签署知情同意书。排除标准：(1)严重肝功能不全(血总胆红素≥25.7 μmol/L，谷丙转氨酶高于正常值2倍)；(2)围术期，近期有活动性出血者；(3)对阿加曲班和枸橼酸钠过敏者；(4)孕妇及哺乳期妇女。两组一般资料对比差异无统计学意义，具有可比性。本研究经过医院伦理委员会批准。

1.2 方法

1.2.1 CRRT方法 所有患者均使用Diapact型 CRRT机、原装CRRT管路及一次性使用血液净化滤器L型均由德国贝朗公司生产并提供。采用CVVH治疗模式，血液滤过置换液为常规基础液(成都青山利康药业生产， 4000 ml/袋)，采取前稀释模式，置换液流量2000 ml/h。根据患者血液酸碱程度给予5%碳酸氢钠溶液(石家庄四药有限公司生产，250 ml/袋)静脉端壶入。

1.2.2 抗凝方法 (1)阿加曲班组：阿加曲班注射液(天津药物研究院药业有限责任公司生产，10 mg/20 ml)按体重首剂200 μg/kg静推，追加1.5～2 μg/(kg·min)微量泵持续泵入，治疗结束前30 min停止泵入。上机10 min后管路静脉端采血监测活化凝血酶时间(activated clotting time，ACT)值，此后每2 h测量管路静脉端ACT值，维持ACT 220～250 s，根据ACT情况调整阿加曲班泵速。(2)枸橼酸钠组：4%枸橼酸钠(四川南格尔生物科技有限公司生产，8 g/200 ml)245 ml/h于出血口输液泵泵入，10%葡萄糖酸钙(济南利民制药有限公司生产，1 g/10 ml)15 ml/h于回血口微量泵持续泵入。上机10 min根据管路静脉端血钙离子浓度调整枸橼酸钠泵速，上机2 h根据体内血钙离子浓度调整10%葡萄糖酸钙泵速。此后每2～4 h复查体内外血清钙离子浓度以调整抗凝剂量。

1.3 观察指标 (1)阿加曲班组监测体内ACT，枸橼酸钠组除监测体内ACT外，还需监测体内外血清游离钙，维持体外游离钙水平0.2～0.4 mmol/L，体内游离钙水平1.0～1.2 mmol/L。(2)血常规指标，如血红蛋白水平(Hb)、血小板计数(PLT)，血生化指标血肌酐(Scr)，以及尿素下降率(urea reduction rate，URR)。(3)透析器及管路凝血情况，按0～Ⅲ级标准判定：0级，透析器无凝血或少量纤维丝凝血；Ⅰ级，透析器<10%纤维丝凝血；Ⅱ级，透析器约50%纤维丝凝血；Ⅲ级，透析器大部分凝血或透析中压力明显升高需要更换滤器。(4)观察患者透析结束后24 h内组织器官出血情况，包括鼻黏膜、眼球结膜、牙龈、穿刺部位、消化道、脑血管等。

2 结 果

2.1 抗凝指标的监测 两组透析前ACT均在正常范围内，差异无统计学意义；阿加曲班组ACT5 min、2 h和4 h均显著升高，与透析前相比差异有统计学意义(P<0.05)，透析1 h后ACT下降，与透析前相比差异无统计学意义；枸橼酸钠组透析4 h和透析后ACT均无明显变化，和治疗前相比差异均无统计学意义。枸橼酸钠组透析前、透析中15 min、2 h、4 h，透析后体内游离钙均无明显变化；透析中15 min、2 h、4 h体外游离钙均低于同时间体内游离钙水平，差异具有统计学意义(P<0.05，表1)。

2.2 透析相关指标的比较 两组透析前血红蛋白、血小板、血肌酐水平比较，差异均无统计学意义；两组治疗后血红蛋白及血小板较治疗前均无明显变化，血肌酐水平显著下降，与治疗前相比，差异具有统计学意义，与阿加曲班组比较,差异有统计学意义(P<0.05，表2)。两组URR值比较差异无统计学意义。

指标例数透析前透析5 min透析2 h透析4 h透析结束后1 h阿加曲班组60ACT(s)103.28±21.57215.78±34.22①227.23±20.57①225.12±21.22①110.33±17.97枸橼酸钠组72 ACT(s)98.76±25.22- - 97.22±24.87②101.23±22.26 体内游离钙(mmol/L)1.29±0.281.21±0.311.22±0.331.25±0.261.26±0.27 体外游离钙(mmol/L)-0.35±0.11③0.30±0.09③0.29±0.13③-

注：与透析前比较，①P<0.05；与阿加曲班组比较，②P<0.05；与透析前体内游离钙比较，③P<0.05

2.3 管路凝血及出血比较 阿加曲班组出现Ⅲ级凝血1例，Ⅱ级凝血3例，Ⅰ级凝血6例；枸橼酸钠组无Ⅲ级凝血，Ⅱ级凝血1例，Ⅰ级凝血7例；两组相比差异无统计学意义。阿加曲班组有1例透析中出现少量牙龈出血，下机后自行停止出血，枸橼酸钠组无出血事件，两组相比差异无统计学意义(表3)。

组别例数血红蛋白(g/L)治疗前治疗后血小板(×109 /L)治疗前治疗后血清肌酐(umol/L)治疗前治疗后URR(%)阿加曲班组6099.67±20.2494.28±24.54217.13±87.83225.33±81.62458.76±216.85197.79±49.23①57.23±6.75枸橼酸钠组7295.78±21.3293.91±22.35209.87±79.12216.45±83.24469.00±201.92188.48±41.87①②59.12±5.22

注：与治疗前比较，①P<0.05；与阿加曲班组比较,②P<0.05

表3 两组行CRRT治疗的患者透析器及管路凝血情况及出血事件 (n;%)

3 讨 论

抗凝治疗是血液净化的重要组成部分，目前主流的抗凝方式主要有普通肝素、低分子肝素、枸橼酸钠、阿加曲班。肝素和低分子肝素可抑制多个凝血途径，具备较强的抗凝作用，但出血风险亦相对较高[3]。且肝素和低分子肝素是通过结合体内的抗凝血酶Ⅲ(AT-Ⅲ)而发挥效用，在AT-Ⅲ活性低于50%的患者中抗凝效果不佳，同时，肝素类制剂还可以诱发肝素诱导的血小板减少症(heparin induced thrombocytopenia， HIT)[4]，这些都限制了其在CRRT中的应用。

阿加曲班是一种合成精氨酸衍生物，可直接与凝血酶催化活性位点结合后灭活凝血酶，还可以抑制纤维蛋白的形成和血小板聚集，通过多种途径达到抗凝效果[5]。静脉给药5～10 min即可发挥抗凝效用，且半衰期短，易通过肝脏代谢。《2010版血液净化操作标准操作规程》指出：临床上存在明确的活动性出血性疾病或明显的出血倾向或血浆APTT、凝血酶原时间和国际标准化比值明显延长的患者、合并HIT或AT-Ⅲ活性在50%以下的患者，可以选择阿加曲班作为抗凝剂[6]。2012年改善全球肾脏病预后组织(KDIGO)指南推荐，对于没有严重肝衰竭的HIT的CRRT患者，可使用阿加曲班抗凝[7]。在临床监测方面，阿加曲班与活化部分凝血活酶时间(activated partial thromboplastin time， APTT)和ACT相关性良好，可以用其来监测抗凝效果[8]。枸橼酸钠可与血液中的钙离子螯合，从管路动脉段给予枸橼酸钠即可在管路中产生抗凝效应，使体内钙离子浓度维持在正常范围，从而恢复正常的凝血功能，避免了全身抗凝，不会增加全身出血的风险[9]。2012年KDIGO指南推荐，局部枸橼酸抗凝为无枸橼酸抗凝紧急的急性肾损伤患者行CRRT治疗时的抗凝首选[10]。枸橼酸螯合物属于小分子物质，可通过透析清除一部分，剩余的枸橼酸钙可在肝脏、肾脏及骨骼肌中代谢，严重肝功能异常、低氧血症、体循环灌注不足的患者慎用[11]。

本研究发现，阿加曲班组ACT值在透析前属于正常范围，透析5 min后明显上升，提示阿加曲班起效较快。透析过程中一直稳定在200～250 s，透析通路顺畅，说明用ACT可反映阿加曲班抗凝活性。同时ACT的升高提示阿加曲班有全身抗凝作用，在有活动性出血的患者中应用可能受限。透析后1 h ACT值已经下降至透析前水平，提示阿加曲班代谢较快。枸橼酸钠组透析前、透析中、透析后ACT均无明显变化。提示枸橼酸钠作为一种体外抗凝药，且不影响体内凝血功能，对高出血风险或伴有活动性出血如消化道出血、脑出血、产后出血的患者，枸橼酸钠应作为首选抗凝药[12]。实际临床应用中无需监测ACT及其他凝血指标。

枸橼酸钠组透析中体外游离钙水平明显低于同时间体内游离钙水平，从透析管路动脉端输注的枸橼酸钠结合血液中游离钙，使体外钙离子降低从而达到抗凝效果，而静脉端回血口及时补充葡萄糖酸钙到体内，可维持透析期间体内的游离钙水平正常。临床应用时需间断监测体内外游离钙水平，从而调整枸橼酸钠和钙剂的用量。而阿加曲班不影响钙离子水平而产生抗凝作用，实际临床应用中无需监测钙离子水平。

本研究结果发现，两组透析后SCr较透析前明显下降，URR值均大于50%，提示两者透析效果良好，治疗效果基本相同。两组患者透析前后Hb、PLT均无明显变化，提示两组均未出现严重出血，也未出现血小板减少等并发症，与两者的作用机制与肝素制剂不同有关，也与文献[13]报道相一致。另外，在透析器及管路凝血方面，两组差异无统计学意义，提示两者抗凝均有效，疗效基本相同。阿加曲班组有1例透析中出现少量牙龈出血，下机后自行停止出血，枸橼酸钠组无出血事件，证明对无活动性出血患者中应用是安全的。近年来有研究表明，在肝功能异常的患者中，通过减少枸橼酸钠用量，缩短治疗时间，并随时监测有无枸橼酸蓄积的前提下，仍可使用枸橼酸钠抗凝[14]。而阿加曲班在肝功能异常的患者中半衰期可以延长4倍以上，应避免使用或减量使用[15]。

总之，本研究表明，对无活动性出血的患者，阿加曲班和枸橼酸钠均为有效而安全的抗凝剂，均可以达到较好的抗凝及治疗效果。下一步还需大样本的研究进一步进行多项指标的证实。