青蒿素类化合物在糖尿病及其并发症治疗中的研究进展

符 婷，杜卫祺 综述 马荣炜 审校

青蒿素(artemisinin，ATZ)主要来源于菊科植物黄花蒿，也可由青蒿酸半合成获取。主要用于治疗疟疾，具有疗效高、起效快、不良反应小等优势。随着研究不断深入，发现ATZ及其衍生物除具有抗病毒[1]、抗菌、抗炎性反应、调节免疫等作用，还可抑制肿瘤增殖、诱导细胞凋亡、抑制血管再生、抑制肿瘤细胞的转移或侵袭，发挥肿瘤抑制作用[2]。越来越多的证据表明，ATZ及其衍生物可通过改善胰岛素抵抗、诱导胰岛α细胞转变为类β细胞，减少尿蛋白排泄，减轻肾脏及心肌纤维化程度，缓解糖尿病及肾脏、心脏等重要器官并发症，有望为糖尿病治疗提供新的方向。为此，笔者对ATZ类化合物在糖尿病及其并发症治疗中的研究进展进行综述。

1 对糖尿病的治疗作用

1型、2型糖尿病发病机制不同，表现为胰岛素的绝对或相对缺乏，造成血糖升高，并可导致大血管及微血管并发症。ATZ类化合物可抑制炎性反应、诱导胰岛α细胞转变为类β细胞,可能是其治疗糖尿病的主要机制。

1.1 抑制炎性反应、保护胰岛β细胞 1型糖尿病是由于免疫细胞浸润并攻击胰岛β细胞，导致β细胞损伤，进而出现胰岛素分泌缺陷。T细胞在1型糖尿病发病机制中发挥重要作用，CD4+T细胞及可产生IFN-γ的CD8+T细胞、Th1 细胞为致病因子，可产生IL-4的Th2细胞及调节性T细胞为保护因子。在NOD小鼠研究中，ATZ可减少产生TNF-α及IL-6等促炎细胞因子mRNA的表达水平，降低产生IFN-γ的T细胞数量，增加Th2细胞及调节性T细胞数量，从而抑制NOD小鼠1型糖尿病进展[3]，该研究还发现ATZ可促进β细胞功能成熟。

核因子-κB(NF-κB)是炎性反应启动、调节的关键核因子，IL-1β可激活NF-κB信号通路，造成胰岛β细胞受损。SIRT1为NAD依赖性脱乙酰酶，可调节细胞内环境稳态、应激反应及生存状态，参与血糖、血脂代谢过程，还具有抑制NF-κB信号通路作用，在动物模型中已证实SIRT1可改善胰岛素抵抗、保护胰岛β细胞，具有预防及治疗2型糖尿病的潜力。细胞实验表明ATZ能通过抑制IL-1β的生成，增加SIRT1表达，抑制NF-κB活化，发挥对胰岛β细胞保护作用[4]。

1.2 诱导胰岛α细胞转变为类β细胞 GABAA受体信号通路可诱导胰岛β细胞增殖。调节转录因子Arx缺失可导致α细胞转化为类β细胞。Li等[5]研究发现，ART可以通过抑制Arx和增强GABAA受体信号通路，诱导胰腺中α细胞转变为类胰岛β细胞，抑制α细胞分泌胰高血糖素，促进β细胞再生，使胰岛素分泌增多。Li等[5]的研究对象是aTC-1及βMin6细胞系(鼠胰岛素瘤细胞)，Talitha等[6]认为这存在潜在的问题，胰岛肿瘤细胞系失去了原始细胞类型的特性，同时获得了其他特性，特别是对于成熟胰岛细胞特性的研究，原始组织优于细胞系，并对Li等[5]的研究结论表示质疑。Talitha等[6]的研究对象是小鼠胰岛组织，结果表明ATZ可显著抑制Arx表达、抑制葡萄糖吸收和胰岛素分泌，未发现ATZ诱导α细胞转分化为β细胞作用及GABAA受体在细胞中的表达上调。因此，ART是否可诱导α细胞向β细胞转分化仍需进一步研究。

2 对糖尿病肾病的治疗应用

糖尿病肾病(diabetic nephropathy，DN)是糖尿病患者死亡的主要原因[7]，病程超过10年的糖尿病患者约有50%以上存在DN，以持续性蛋白尿及肾小球滤过率进行性下降为特征，炎性反应和细胞外基质增生是DN发生发展的重要机制[8]。有效控制蛋白尿能缓解疾病进展，减轻肾小球系膜炎性反应和增殖纤维化是DN的治疗重点。

2.1 抑制炎性反应 在IgA肾病大鼠中ATZ联合羟氯喹可抑制NF-κB/NLRP3信号通路，减少IκB-α、p-p65、NLRP3、ASC、IL-1β、caspase-1等炎性相关蛋白的表达，调节CD4+T细胞分化，从而减少IgA和IgG免疫复合物在肾小球中沉积，减轻肾小管间质炎性反应及纤维化程度，降低24 h尿蛋白排出量，改善肾脏功能[ 9-11]。糖尿病患者出现肾脏损害时亦存在NF-κB信号通路的激活。在糖尿病大鼠研究中，ATZ可抑制肾脏组织细胞中NF-κBDNA结合活性[12]，下调介导免疫炎性反应关键步骤的Toll样受体(TLR4)及IL-1β、IL-6、IL-8、IL-10等炎性因子分泌水平[13]，减轻炎性反应，减少淋巴细胞增殖及尿蛋白排泄量，从而在一定程度上保护肾脏。

2.2 抑制细胞外基质增生及肾脏纤维化 MMPs/TIMPs与糖尿病肾病的关系密切，高血糖可导致MMPs表达下调，活性降低，以及TIMPs表达上调，从而减少细胞外基质降解，使细胞基质积聚，促进肾小球硬化与间质纤维化。ATZ治疗组大鼠肾小球MMP-2表达明显增加，FN及Ⅳ型胶原蛋白表达下调，从而使肾小球细胞外基质堆积减少，肾皮质损伤减轻，肾小球硬化程度降低[14]。此外，DN的发病机制可能与血小板源性生长因子(plateletderived growth factor, PDGF) 密切相关，PDGF靶细胞主要为系膜细胞，它与细胞增生、分泌细胞外基质密切相关，可导致细胞肥大，细胞外基质堆积，研究表明ATZ可抑制糖尿病大鼠肾组织PDGF-B的表达[15]。

TGF-β1被认为是肾小管间质纤维化过程中的重要细胞因子，ATZ还可通过抑制TGF-β1的表达水平，改善肾间质纤维化程度[16]。此外，ATZ可增高小鼠肾脏的呼吸交换率及线粒体丙酮酸载体含量的能力，从而调节线粒体功能和氧化还原状态[17]，阻止肾脏肥大及肾小球基底膜、肾小管基底膜增厚，减少足突消失及尿蛋白排泄量。

3 对糖尿病心肌病的治疗作用

糖尿病心肌病(diabetic cardiomyopathy，DCM)是指糖尿病患者在没有其他心脏危险因素的情况下存在异常的心脏结构和表现。临床表现为左室舒张功能减退、心脏肥大、心律失常、左室收缩功能不全，最终心力衰竭。发病机制包括间质及周围血管纤维化、能量代谢异常、氧化增加和炎性反应、线粒体损伤等[18]。ATZ对DCM发挥治疗效果可能得益于其对高血糖的调节、抗炎性反应和抗纤维化作用[19]。

3.1 调节糖代谢紊乱 高血糖是DCM发生的始动因素，作用机制包括促进活性氧过度释放、诱导心肌细胞凋亡及激活炎性反应通路、对血管产生持续性的炎性损伤两个方面[20]。ART类化合物可帮助恢复正常的胰岛素、胰高血糖素、生长抑素分泌水平，改善胰岛素抵抗，促进血糖稳态[17, 21, 22]，缓解糖尿病症状，从而减轻高血糖对心肌细胞产生的影响。

3.2 减轻炎性反应，降低心肌纤维化程度 NF-κB信号通路可促进细胞因子的转录、趋化因子以及基质金属蛋白酶的表达，提高炎性反应和纤维化过程，导致心脏细胞肥大，促进左心室重构发生发展。ATZ可以抑制NF-κB通路及促炎细胞因子TNF-α表达以减轻心室重构。通过阻断NF-κB通路，ATZ可改善心肌梗死大鼠心室重构程度及心脏功能，提高其生存率[23]。在心肌肥厚大鼠实验研究中，ATZ通过抑制NF-κB信号通路，降低IL-6、TNF-α、MCP-1mRNA表达水平，增加IκB-α蛋白水平含量，减轻心肌细胞肥大程度，从而发挥心脏保护作用[24]。ATZ对DCM大鼠同样具有心脏保护作用，通过抑制TNF-α及NF-κB的表达，降低纤维化相关因子TGF-β1、CollagenⅠ、CollagenⅢ水平，抑制心肌胶原纤维沉积，减轻心肌纤维化，经ATZ治疗后的DCM大鼠心脏收缩功能及心脏舒张功能较前明显增加[18]。在体外研究中发现，ATZ还可通过浓度依赖的方式，阻断血管紧张素Ⅱ诱导的心肌肥厚。

ATZ作为天然产物，具有成本低、不良反应小、安全性高的优势，为疟疾治疗做出了举世瞩目的贡献。如果能将其应用于糖尿病及其并发症治疗，将让数亿糖尿病患者收益。虽然大量研究表明ATZ类化合物对糖尿病及其并发症有一定的治疗作用，但结论尚不统一，且目前仅处于细胞及动物实验阶段，未开展人类临床试验。另外，ATZ类化合物存在水溶性差、口服利用率低的缺陷。因此，如何提高ATZ类化合物的口服利用率、明确其在糖尿病治疗中具体作用机制、ATZ类化合物联合传统降糖药物能否发挥协同治疗作用等问题仍需进一步研究。