EB1和Aurora-B在卵巢恶性肿瘤组织中的表达及意义

周琳　刘丝荪

【摘 要】卵巢癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，其所致的死亡率居于妇科恶性肿瘤的首位[1-2]。近些年来，我们在卵巢癌的治疗方面取得诸多进展，但晚期卵巢癌患者5年生存率并没有得到有效提高，一直徘徊在30%[3]左右，其最主要的原因在于缺乏早期有效的筛查手段，导致大多数患者确诊时已为晚期。目前已有大量研究证实EB1和Aurora-B在肿瘤中过表达，本文就二者在卵巢恶性肿瘤组织中的表达及意义进行综述。

【中图分类号】R916【文献标识码】A【文章编号】1672-3783（2020）03-09--02

一、卵巢癌为卵巢恶性肿瘤，90%～95%为卵巢原发性癌，此外5%～10%為其他部位原发癌转移至卵巢.

临床上由于卵巢癌缺少早期症状，且无特异性，故早期确诊难度大，其中70%左右的患者在就诊时病情已经发展至晚期，而晚期患者治疗效果不理想，预后差，由于卵巢胚胎发育，其组织解剖、内分泌功能较为复杂，故在鉴别肿瘤的良性和恶性困难，在临床上对卵巢癌实施剖腹探查术结果显示，肿瘤局限在卵巢内部仅有30%，其余70%已经扩散至子宫、附件（双侧）、大网膜等盆腔各个器官中，故对卵巢癌的治疗均在难度，虽然经过多年以来的对卵巢癌病理的了解，治疗方法和疗效得到稳固的提升 ，但是到目前为止，该种疾病的五年生存率仅为25%～30%，因此肿瘤标志物在肿瘤的诊断、肿瘤病人病情监测以及判断肿瘤预后的方向有着十分重要的作用，近年来，肿瘤标志物的发现依然是肿瘤学者的研究热点。

二、（1）EB1与肿瘤发生相关

微管是一种具有极性的细胞骨架，由α、β两种类型微管蛋白亚基形成的微管蛋白二聚体组成的长管状细胞器结构。微管末端通过α/β-微管蛋白异二聚体的渗入和去除实现不断的生长和解聚。微管的这种动态不稳定性对有丝分裂期姐妹染色单体排列和分离起到重要的调节作用。微管动态性也受一系列微管结合蛋白的调控，包括一类特异性定位到聚合微管正端的微管结合蛋白。微管末端结合蛋白1（End-binding protein 1， EB1）作为微管正端示踪蛋白机器的核心分子，定位于动点与微管连接处，可以招募和调控其它微管正端示踪蛋白在动点-微管连接处行使功能。EB1是调节微管动态性的重要调节因子。研究发现EB1不仅在多个环节（包括细胞迁移、细胞分裂、细胞形态形成）参与多种微管介导的细胞正常活动，还参与肿瘤的发生发展。国内外众多研究都报道了EB1在胃癌、肝癌、食管鳞状细胞癌、乳腺癌中过表达，其表达过量可能通过Wnt信号通路或Aurora-B参与调控肿瘤的增殖和侵袭。白蛋白结合型紫杉醇是一种新型紫杉醇制剂，以人血白蛋白为溶剂，具有更强的抗肿瘤能力且化疗毒副作用小.近年来，白蛋白结合型紫杉醇已广泛用于复发转移性乳腺癌、非小细胞肺癌卵巢癌等肿瘤的临床治疗。研究发现EB1的表达影响乳腺肿瘤对紫杉醇化疗的敏感性，敲除EB1可以增加紫杉醇对肿瘤细胞的杀伤作用。EB1缺失可以增加紫杉醇诱导乳腺癌细胞株MCF-7、MDA-MB-231和T47D的细胞凋亡，其机制可能是EB1缺失可增加微管稳定性，增加紫杉醇治疗后的微管结合。

（2）Aurora-B过表达与肿瘤发生发展相关

Aurora激酶家族是一组调节中心体和微管功能的丝氨酸/苏氨酸激酶，参与调控细胞的有丝分裂。Aurora激酶各家族成员的结构和功能进化保守，根据在细胞内的定位可分为3种：Aurora-A、Aurora-B、Aurora-C。Aurora-B是染色体的过客蛋白， 对染色体正确排列和分离有着非常重要的作用。Aurora-B在有丝分裂早期定位于着丝粒区域，分裂后期则嵌入纺锤体赤道板的微管，随着纺锤体的延伸， Aurora-B集聚至纺锤体中央和细胞皮层的裂沟内移部位，最终在中间体聚集。Aurora-B与另3个染色体过客蛋白——内着丝粒蛋白（INCENP）、survivin和borealin结合，该复合体的主要功能是保证Aurora-B在有丝分裂前和有丝分裂期间的正确定位并激活。Aurora-B高表达与多种肿瘤的发生、发展紧密相关。研究发现Aurora-B在膀胱癌、肺癌、肝癌、前列腺癌、结直肠癌、食管癌等许多恶性肿瘤中存在过表达。Aurora-B的过表达可引起细胞基因组不稳定、有丝分裂错误、细胞恶性转变，抑制其表达可抑制细胞的增殖、促进细胞的凋亡。Aurora-B激酶只在分裂增殖的细胞中表达，而在正常细胞多处于稳定状态，因此其抑制剂对分裂增殖活跃的肿瘤细胞有很强的选择性。目前，Aurora-B激酶已成为一个潜在的有价值的抗肿瘤治疗靶点，已有许多研究报道Aurora激酶抑制剂可阻止染色体排列、纺锤体检查点功能和胞质分裂，使处理后的细胞退出有丝分裂，细胞周期阻滞，多倍体增加，细胞体积变大，增殖能力下降，凋亡增加等。

（3）EB1和Aurora-B可能相互调节

EB1和Aurora-B同为微管调节蛋白，目前已有研究报道在有丝分裂的后期EB1与Aurora-B共定位于中间纺锤体，在胞质分裂期共定位于中体，并证实内源的EB1与Aurora-B之间存在相互作用。在乳腺癌细胞系中，改变EB1的表达能够影响Aurora-B激酶活性，这种效应依赖于EB1与Aurora-B之间的相互作用，更重要的是只有过表达能与Aurora-B相互作用的EB1才能促进乳腺癌细胞的增殖。

结语 虽然关于EB1、Aurora-B各自的研究目前已有报道，但深入分析二者在卵巢癌组织中的表达情况，国内外未见报道。研究EB1和Aurora-B在卵巢癌组织中的表达与化疗敏感性，手术分期以及卵巢癌预后的相关性，为寻找新的肿瘤标记及准确判断预后至关重要。

参考文献

杨俊庭 张丽.肿瘤标志物联合检测在卵巢癌诊断中的价值[J].实用妇科内分泌电子杂志 ，2019， 6（16） ：106，111

王留利 聂夏子 杜盟盟 侯凡 .白蛋白结合型紫杉醇治疗卵巢癌的研究进展[J].现代妇产科进展，2019， 28（11） ：875-878.