新生儿遗传代谢疾病探究及出生缺陷防控案例分享

勾宪飞　肖雪娟　刘明会

【中图分类号】R586【文献标识码】B【文章编号】1672-3783（2020）03-09--01

孕妇26岁育龄期女性，职业：护士，丈夫29岁，公务员。孕期无有毒有害物质及动物宠物密切接触史，婚后夫妻生活和谐，无不良生活史。

病史过程：

一、2015年8月孕妇自然受孕，定期产检，未行NIPT及产检诊断，孕期彩超筛查未见明显异常。2016年6月于当地某三甲医院足月妊娠顺产一活男婴，产时产后无异常。新生儿出生后2+月夭折，考虑“颅内感染、新生儿败血症可能”，未进行进一步检查与处理;死因不明确。

二、2017年6月孕妇再次自然受孕一胎，于2017年10月于重庆西南医院产前诊断中心行NIPT筛查提示低风险。孕期于当地妇幼保健院定期产检，2018年3月30日足月妊娠顺产一活男婴，产时产后无特殊。

2018年5月13日患儿“44天龄”，因“发热”入住当地妇幼保健院儿科，经对症支持治疗后无好转，出现类喷射性呕吐，考虑颅内感染可能、感染病情加重转入重庆儿童医院。完善血培养、免疫功能等检查，痰培养查见球菌。住院期间仍反复发热、呼吸急促、神萎、奶量下降，考虑“1、中枢神经系统感染：化脓性脑膜炎？ 2、败血症 3、原发性免疫缺陷病？4、新生儿遗传代谢性疾病？5、支气管炎6、先天性肺部疾病？7、重症肺炎。予加强抗感染、多学科会诊，行新生儿外周血免疫相关基因筛查（北京第三方基因监测平台）：①GATA2基因有一杂合突变，c.1160C>A（编码区第1160号核苷酸有胞嘧啶变异为腺嘧啶），导致氨基酸改变p.T387N（第387号氨基酸有苏氨酸变异为天冬酰胺），为错义突变。于正常人群数据库及HGMD专业版数据库中未见报道，预测为有害，变异来源于母亲。疾病表型：免疫缺陷症21型、原发性淋巴水肿伴脊髓发育不良、急性髓性白血病、骨髓增生异常综合征;遗传方式：AD。②发现RFX5基因、TTC7A基因、VPS13B基因各有一杂合突变，遗传方式AR，预测良性。据此考虑2次不良妊娠可能为具有遗传特性的新生儿遗传代谢性疾病及罕见病。

2018年8月23日再次就诊当地妇幼保健院遗传咨询门诊，患儿及其父母三人行外周血遗传性免疫系统疾病基因组合高通量测序检测（浙江第三方检测平台），9月19日报告查见：①基因IKBKG-ex10 c.1167dupC（p.Glu390Argfs）有一半合子移码突变，于CinVar数据库收录并注释致病突变，考虑为临床意义已知致病突变，疾病表型：少汗型外胚层发育不良伴免疫缺陷;无汗型外胚层发育不良伴淋巴水肿和免疫缺陷;免疫缺陷33;孤立型免疫缺陷;复发性孤立型侵袭性肺炎球菌病2，其中免疫缺陷33遗传方式X连锁隐性遗传。②基因GATA2-ex7有一杂合突变，遗传方式AD，临床意义不明突变，疾病表型：免疫缺陷21;基因RFX-5有一杂合突变，遗传方式AR，临床意义不明突变，疾病表型：裸淋巴细胞综合征2型C组;裸淋巴细胞综合征2型E组。结合患儿临床表型与多家医院辅助检查结果，考虑基因IKBKG-ex10为致病基因可能性大。受检者及家系验证为：患儿母亲为基因IKBKG携带者，考虑免疫缺陷基因IKBKG-ex10突变来自于患儿母亲。报告解读时患儿已夭折，患儿母亲表示已再次自然受孕。

进一步了解患儿母亲家系：

患儿母亲曾有一姐姐，早年不明原因夭折;患儿母亲有一弟弟，现正常。

咨詢告知：考虑患儿为遗传性免疫缺陷症，遗传方式为X连锁隐性遗传，基因IKBKG-ex10突变为已知致病突变，与患儿反复发热、全身感染症状相符合;再次妊娠，子代仍可能发生免疫缺陷症，男性发病率明显高于女性，建议尽快上级医院产前诊断中心行有创产前诊断（羊水穿刺）筛查胎儿性别及致病基因位点。

孕妇经遗传咨询后就诊于西南医院产前诊断中心，行羊水穿刺（染色体核型+SNP+FISH）：染色体核型分析未见染色体异常;基因组SNP芯片检测未见已知致病拷贝数异常、X染色体P11.22区段重复1拷贝，长度约345Kb，考虑临床意义未明变异;FISH检测，13，16.18，21，22及性染色体数目未见异常;PCR+Sanger测序针对基因IKBKG目标位点未检出变异，考虑本次妊娠胎儿不受累。

同时，抽孕妇本人、丈夫、孕妇父母及弟弟五人外周血进行IKBKG目标位点变异家系验证。

证实孕妇本人及孕妇母亲，为IKBKG致病基因突变杂合携带者，再次明确家系遗传规律。

告知：

本次妊娠胎儿羊水未检出先证者致病基因变异，常染色体及性染色体均未见明显异常，建议继续妊娠，定期产检，超声随访胎儿发育情况。

妊娠结局及追踪随访：

孕妇2019年4月30日于当地二甲妇幼保健院足月妊娠顺产一活女婴，产时产后无特殊，产后胎盘病检：胎盘局部梗死及钙化，无宫内感染。

新生儿现已3+月龄大，于当地妇幼保健院儿保科定期体检，发育正常。

病例分析总结：

1）该家庭3年连续妊娠3次，前2次妊娠新生儿出生后均低龄夭折，该家庭承受极大痛苦。但经过正规及系统的遗传咨询、产前诊断后终于获得一健康新生儿。体现三级出生缺陷防控重要性。

2）该病例中，孕妇首次妊娠后未行遗传相关筛查与咨询，错过新生儿死亡原因的验证。第二次妊娠终止后新生儿再次发生重度感染，最终证实为先天性免疫缺陷症，虽未能改变其夭折的结局，但却明确了死因。并以第二个小孩作为先证者，经过遗传咨询与产前诊断，最终获得一个健康新生儿，也可做为该家族生育二胎出生缺陷指导。

3）新生儿遗传代谢性疾病很多表现为肺炎、脑炎等常见病，容易误判为常规新生儿疾病。如果没有遗传相关知识，部分罕见病很容易漏诊。遗传相关知识的推广与普及，迫在眉睫。