定量DCE-MRI对乳腺非肿块型强化病变良恶性的预测价值

宋超，朱望舒，石思雅，石广滋，程子亮，曾伟科，吴卓

MRI是乳腺癌筛查、诊断的主要检查手段之一，其中多种定量模型的发展使乳腺病变的诊断和分析从定性诊断向客观量化分析转化[1]。根据美国放射协会2013年推荐的乳腺影像报告和数据系统(BI-RADS)分类，乳腺病变的影像学表现可分为点状强化、肿块型强化和非肿块型强化 (non-mass enhancement，NME)三类。NME病变因其组织分布较松散，且病灶中间夹杂正常的纤维腺体和脂肪组织，常规增强MRI对病变良恶性的鉴别亦缺乏特征性表现，故不能完全用分析肿块型强化病变的参数作为诊断依据，否则容易造成诊断不足或过度诊断。定量动态对比增强MRI (quantitative dynamic contrast enhanced MRI,qDCE-MRI) 是通过病灶的血供情况间接反映病变性质的影像技术[2]。该技术基于血流动力学模型分析，模拟出血管内外对比剂的分布情况，通过双输入-双室模型获得定量参数，能准确而客观地反映乳腺肿物血流灌注状态和微血管环境，具有较高的敏感性和特异性，可精确、无创地预测肿瘤恶性程度。本研究对病变感兴趣区(ROI)进行三维分割并提取参数，旨在探讨qDCE-MRI在乳腺NME病变中的定性诊断价值。

材料与方法

1.患者材料

回顾性分析2016年7月-2017年10月本院符合以下标准的患者。纳入标准：①MR检查前未予穿刺活检、放化疗等；②乳腺DCE-MRI表现为NME；③术前MR图像、术后病理资料完整。排除标准：①图像质量不佳，无法用于分析；②MR检查前已进行手术或其他治疗。83例患者纳入研究，患者均为女性，年龄20～66岁，中位年龄44岁。最终83例患者纳入研究。

2．MR图像采集

采用Siemens Magnetom Avanto 1.5T超导磁共振仪，8通道专用乳腺表面相控阵线圈(Siemens Medical Solutions,Erlangen,Germany)，受检者取俯卧位，让双乳自然下垂于线圈中。扫描序列及参数：①常规横轴面和矢状面脂肪抑制FSE T2WI：TR 3920 ms，TE 68 ms，TI 170 ms，翻转角150°，层厚5 mm，层间距0 mm，视野350 mm×350 mm，矩阵256×256，体素大小0.5 mm×0.5 mm×5.0 mm；②常规横轴面Dixon T1WI：TR 6.86 ms，TE 2.39 ms，翻转角15°， 视野360 mm×360 mm，体素大小0.9 mm×0.9 mm×2.0 mm,层厚2.00 mm，层间距0.1 mm；③乳腺横轴面DCE-MRI：首先利用多翻转角技术进行T1-mapping扫描，TR 4.87 ms，TE 2.4 ms，翻转角2°、4°、6°、8°、10°、12°，矩阵380 mm×380 mm；随后进行DCE-MRI，DCE-MRI采用横轴面T1WI-VIBE序列，TR 4.87 ms，TE 2.4 ms，翻转角10°，视野380 mm×380 mm，像素大小0.5 mm×0.5 mm×3.0 mm，层厚3.00 mm，层间距1.5 mm，40个期相，每期8 s；于第2个动态增强时相开始前采用高压注射器经肘静脉注射对比剂钆双胺(欧乃影，GE)，剂量0.1 mmol/kg，注射流率为2 mL/s，对比剂注射完后用20 mL生理盐水冲管，注射流率为2 mL/s；动态增强扫描结束后再行冠状面、横轴面T1WI脂肪抑制序列等常规增强扫描。

3．图像分析

qDCE-MRI扫描获得的多翻转角各序列图像及动态增强横轴面图像传输到血流动力学软件Omni Kinetics (GE healthcare)进行图像处理分析。首先将多翻转角各序列图像进行T1-mapping计算，将多期动态增强图像由时间-亮度信号转变为时间-对比剂浓度信号；然后在动态增强图像上以降主动脉为输入动脉，手动勾画面积为3～5个像素的ROI(ROI应勾画在血管横截面的管腔内)，获得动脉输入函数(arterial input function，AIF)；采用Extended Tofts Linear模型拟合计算定量渗透性参数，利用半定量模型计算T1灌注半定量参数。定量参数包括：容量转移常数(Ktrans)、速率常数(Kep)、血管外细胞外间隙容积比(Ve)和血管(血浆)间隙容积分数(Vp)，其中，Kep= Ktrans/Ve。半定量参数包括：达峰时间 (TTP)、最大浓度(Max Con)、浓度-时间曲线下面积(area under the concentration-time curve，AUC)和最大斜率(Max Slope)。ROI由2名影像学诊断经验丰富及熟练掌握Omni Kinetics软件的高年资医师勾画。观察乳腺DCE-MRI图像上的影像学改变，手动勾画每层乳腺NME病变，ROI范围稍小于病灶范围，尽量避开血管、囊变及坏死区；待逐层勾画完成后融合多层ROI为三维ROI(3D-ROI)。

4．统计学分析

采用SPSS 13.0软件进行统计学分析。计量资料采用均数±标准差表示。计算内部相关系数(ICC)比较两名医师对qDCE-MRI参数评估的一致性，<0.4表示一致性较差，0.4～0.75表示中等符合度，>0.75表示一致性较好。采用独立样本t检验(正态分布及方差齐性数据)或Mann-Whitney U检验(偏态分布或方差不齐)比较定量参数Ktrans、Kep、Ve、Vp及半定量参数TTP、Max Con、AUC、Max Slope在NME良恶性病变间的差异。单因素回归分析各参数的独立诊断效能，多因素回归分析最终诊断方程。绘制ROC曲线评估qDCE-MRI参数对NME良恶性病变的鉴别诊断效能。P<0.05为差异具有统计学意义。

1．临床及病理结果

83例患者中，单发病灶58例，多发病灶25例。多发病灶者选取最大病灶。乳腺恶性病变63例：浸润性导管癌42例(图1)，导管原位癌15例，浸润性乳头状癌6例，年龄(45.51±7.71)岁；良性病变20例：纤维囊性乳腺病11例，导管内乳头状瘤1例，乳腺炎2例，乳腺脓肿4例(图2)，放射状疤痕2例，年龄(39.5±8.67)岁。

2．NME良恶性病变的影像学表现

根据BI-RADS分类分析83例NME病变患者的影像学表现。分布方式包括局灶、线样、段样、区域、多区域及弥漫。内部强化方式包括均匀、不均质、集簇状及成簇环状。病灶短径、内部强化方式、分布方式在良恶性NME病变间均具有统计学差异(P均<0.05)，时间信号强度曲线(TIC)类型在NME良恶性病变间无统计学差异(P=0.816，表1)。

3．NME良恶性病变的qDCE-MRI参数

表1 乳腺NME良恶性病变的影像学和qDCE-MRI参数比较

表2 qDCE-MRI参数对乳腺NME病变的鉴别诊断效能

两名医师评估qDCE-MRI参数的ICC值分别为：0.912(Ktrans)、0.853(Kep)、0.798(Ve)、0.819(Vp)、0.784(TTP)、0.861(Max Con)、0.898(AUC)、0.903(Max Slope)，提示两名医师评估乳腺NME病变的一致性较好。

NME病变良恶性组间的Ktrans、 Kep、Vp、TTP、Max Slope差异均具有统计学意义(P均<0.05)，恶性病变的Ktrans、 Kep、Vp、Max Slope值大于良性病变，而TTP值小于良性病变(表1)。经单因素回归分析后，上述指标均具有统计学意义，其中Ktrans值的诊断效能最高，ROC曲线下面积(AUC)为0.790(P<0.05，表2)。

4．qDCE-MRI参数鉴别乳腺NME良恶性病变的诊断效能

共线性诊断表明各指标之间不具有共线性，多因素回归分析后Ktrans及TTP进入最后方程。最终方程对NME病变良恶性鉴别诊断的AUC为0.831(P<0.05，表2，图3)。

讨 论

1．常规MR扫描序列对NME病变良恶性的鉴别诊断效能

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤。乳腺病变依据美国放射学院推荐的BI-RADS分类进行良恶性评分，这种规范性的诊断标准显著提高了影像检查对乳腺病变的诊断效能。乳腺NME病变表现特殊，在常规T1WI、T2WI上显示不清晰，普通增强扫描图像上常表现为小范围或广泛的片状强化，对于病变良恶性的鉴别不够准确。本文根据BI-RADS分类对于病变的分布形式及内部强化方式进行分类并统计学检验，结果表明病灶的分布方式及内部强化方式可对NME良恶性病变进行鉴别；另外，成簇环状强化在本组恶性病变中有5例，而在良性病变中为0例，这与Sakamoto等[3]的研究结果相似。常用的MRI诊断分析指标还包括TIC类型和DWI[4,5]，但由于上述指标在一定程度上具有主观性，且NME病变内常混杂一定量的正常纤维腺体及脂肪组织等，导致DWI及TIC所选取的ROI 内不全为病灶成分，从而影响ADC值及TIC类型对NME良恶性病变的鉴别准确率。另外，部分恶性NME病变如导管原位癌，病变尚局限在乳腺导管内，导致水分子活动变化不够显著，DWI检查常出现假阴性；而部分良性NME病变如乳腺炎性病变，在累及皮肤及周围脂肪时，炎症区域的血管壁通透性增加,小血管扩张血流增加，从而影响峰值时间及对比剂廓清时间的观测，导致良恶性病变间无显著性差异[6-8]。本文结果显示乳腺NME良恶性病变间的TIC无明显统计学差异。NME良恶性病变诊断的准确性决定后续治疗方案的制定及临床预后，但目前尚缺乏一种较好的对NME良恶性病变进行定量评估的方法。

2．3D-ROI分割与应用

既往研究常在病变的最大层面勾画病灶。越来越多的研究表明，肿瘤的异质性与肿瘤的恶性程度等密切相关[9]，单层面的勾画往往无法反映肿瘤的性质[10]。目前仅少数研究使用3D-ROI勾画获得定量和/或半定量参数用于乳腺病变的鉴别诊断[11，12]。使用3D-ROI勾画一方面可获得整个肿瘤的体积参数，避免因选取位置的不同而带来的选择偏倚；另一方面可排除体积因素的影响，能更好的体现肿瘤的异质性[13]。本文采用Omni Kinetics软件对NME病灶进行勾画，从勾画单个层面到完成3D-ROI的融合平均需5min，提供病灶全容积qDCE-MRI的定量信息，有助于肿瘤整体的形态观察，能更准确、全面反映肿瘤性质。虽然本文中两位医师勾画、测量的qDCE-MRI参数一致性较好，但今后工作中有待优化软件功能，实现3D-ROI的自动分割，进一步缩短后处理时间，提高结果的可重复性。

3.qDCE-MRI参数对NME病变的良恶性鉴别效能

qDCE-MRI是通过采用不同的血流动力学模型，根据对比剂经血管进入病变组织或/及被廓清的速度和幅度变化情况测量Ktrans、Kep、Ve、Vp等定量参数，来确定病变组织的血供微循环的生理学特性。相对于非定量动态增强扫描[14]，qDCE-MRI能获得更多的病变血流动力学信息，从而更好的反映病变的性质。既往有关乳腺肿块型强化病变良恶性的qDCE-MRI研究表明，qDCE-MRI参数在乳腺良恶性病变间存在明显统计学差异，尤其是Ktrans、Kep的诊断效能较高，通过qDCE-MRI参数及部分非定量参数构建模型，最终的准确率可达95.6%。qDCE-MRI可作为术前诊断乳腺肿块型病变良恶性的重要工具[15]，但qDCE-MRI对于乳腺NME病变的诊断意义尚不明确。本文结果显示，在乳腺NME病变的良恶性鉴别中，qDCE-MRI的参数Ktrans、Kep及Vp值差异均具有统计学意义，这与既往研究报道结论相似[16，17]。恶性病变细胞生长快，内皮细胞生长不完整，血管壁通透性增加，从血管外间隙回流入血管内的速度亦加快，Ktrans及Kep值均增大。王瑞等[2]研究表明非肿块型乳腺癌的Ktrans、Kep低于肿块型乳腺癌，这与病变夹杂不同程度的导管原位癌成分及非肿瘤成分有关。本研究中，qDCE-MRI扫描的像素大小为0.5 mm×0.5 mm×3.0 mm，层厚为3.00 mm，达到BI-RADS分类2013标准中的乳腺MR扫描技术要求；同时，本文在降低部分空间分辨率的条件下，图像质量仍可用于乳腺病变形态、大小等的诊断，且3D-ROI的勾画亦保证信息的完整性。qDCE-MRI参数对于病变内微小的血流动力学变化较为敏感，虽然勾画的ROI中包括病变内部少量难以分割的非异常强化成分，但qDCE-MRI参数仍可较好鉴别NME病变的良恶性；另外，夹杂在病变中的正常组织部分的血管灌注情况和通透性也可能受相邻病变的影响发生一定变化，从而影响NME良恶性病变间的差异性，有待进一步研究；qDCE-MRI在乳腺NME良恶性病变的鉴别诊断效能较高，特异度高达95%，体现出良好的临床应用前景。

4.本研究的局限性

本研究存在一定的局限性。样本数偏少，且病理类型较局限，不能排除因病理学变化造成的偏倚，qDCE-MRI参数与病理的相关性有待今后收集更多病例，扩大样本量加以证实。

综上所述，由qDCE-MRI参数所构建的模型可用于乳腺NME良恶性病变的鉴别；qDCE-MRI可为临床提供更客观的定量数值，为临床制定及调整治疗方案提供参考。

利益冲突:本研究过程和结果均未受到相关设备、材料、药品企业的影响。