白细胞介素-17与白癜风相关性的Meta分析

姚慧萍，张璐，陈官芝

（青岛大学附属医院，山东青岛266003）

白癜风（Vitiligo）是一种常见的色素障碍性皮肤病，其病因及发病机制尚不明确。目前研究显示，以T细胞为主的细胞免疫在白癜风发生发展中起重要作用[1]。CD8+T细胞对于白癜风的损伤作用已经获得共识[2]，但这并不能完全解释白癜风发病的细胞免疫机制，伴随着对CD4+T细胞在白癜风发病中的研究，细胞免疫机制有了进一步突破和完善。Th17细胞是近年来发现的CD4+T细胞分化出的亚群，在皮肤树突状细胞协助下，Th17细胞可以分泌白细胞介素（IL）-17（IL-17/IL-17A）等有强大致炎作用的细胞因子，可以打破自身的免疫耐受，进而导致自身免疫性的黑素细胞破坏，促使白癜风发病[3]。

近年来，众多人类和小鼠研究均表明白癜风的IL-17水平在全身、组织和细胞水平都有所提高[4]。一些白癜风的治疗方法也可以调节IL-17的水平，如紫外线光疗法[5]。本研究旨在通过回顾分析有关文献数据，探索白癜风与外周血IL-17的相关性，这对定义新的白癜风生物标志物以及白癜风治疗均有一定的意义。

1 资料与方法

1.1 纳入标准与排除标准

1.1.1 纳入标准 研究外周血IL-17与白癜风关系的临床对照试验，包括病例对照研究、横断面研究、队列研究。

1.1.2 排除标准 病例组中1个月内进行过系统治疗，2周内进行过窄谱中波紫外线（NB-UVB）照射治疗及其他局部治疗者；伴有其他自身免疫性疾病或严重系统疾病者。

1.2 测量指标 外周血（血清/血浆）中IL-17的浓度。

1.3 检索策略 以白癜风、IL-17、IL-17A为检索词，检索万方硕博论文全文数据库、维普全文数据库、CBM、CNKI、Cochrane、Medline、Ovid、ScienceDirect。

1.4 质量评价 偏倚分析标准。

1.4.1 选择偏倚 病例对照研究、横断面研究由于选择的研究对象不能代表总体人群，选择偏倚不可避免。如果对2组研究对象同时采用了分层随机抽样以及条件配对，发生选择偏倚的可能性相对较小；虽然采用了条件配对，但未采用分层随机抽样者，发生选择偏倚的可能性相对较大；未采用条件配对以及分层随机抽样，或是有倾向性地选择正常对照，则有发生选择偏倚的高度可能性。

1.4.2 混杂偏倚 产生于可能影响IL-17表达的因素，这些因素的存在可以全部或部分地掩盖或夸大所研究的IL-17和白癜风的真实联系。如果病例组和对照组中的重要混杂因素有可比性，或是对设计和分析过程中的混杂因素进行了充分的控制和调整，则发生混杂偏倚的可能性相对较小；如果未对混杂因素进行描述，则存在混杂偏倚的中度可能性；如果2组混杂因素明显的不平衡，则有发生混杂偏倚的高度可能性。

1.4.3 测量偏倚 测量方法不可靠以及未采用盲法，是产生测量偏倚的主要原因。测量方法经诊断性试验评价并证明合格，同时测量结果时采用盲法，发生测量偏倚的可能性较低；测量方法经诊断性试验评价并证明合格，但测量结果时未采用盲法，则存在发生测量偏倚的中度可能性；测量方法未经诊断性试验评价，同时测量结果时未采用盲法，则有发生测量偏倚的高度可能性。

由2位作者共同进行质量评价，如有分歧由第3位作者裁决。

1.5 资料提取 由2位作者同时单独进行文献查找、数据提取和录入，如有争议由第3位作者进行裁决。

1.6 资料分析 采用RevMan5.3进行Meta分析。笔者首先对纳入的研究进行异质性分析，采用I2对异质性进行定量分析，检验水准设定为50%，即I2＞50%时，研究结果间异质性较大；无统计学异质性的研究结果之间采用固定效应模型（MD）合并分析；反之，将采用随机效应模型（SMD）合并分析。计量资料将采用SMD/MD及其95%CI，同时采用u检验，用P表示，显著性水平设定0.05，即P＜0.05时2组的浓度差异有统计学意义，检验结果在森林图中列出。

2 结果

2.1 纳入文献 检索结果共检索到文献414篇，经过筛选，最终纳入26篇文献，见图1，所有纳入文献都以中文或英文发表。

图1 筛选纳入文献

2.2 纳入研究特点 各纳入研究病例组从30例至160例不等，共计1 838例，正常对照891例。部分研究病例组分多组，但正常对照组为同一组。基本特征见图2[6-31]。

2.3 纳入研究质量评价

2.3.1 选择偏倚 所有研究均未提及随机选择对照组。

2.3.2 混杂偏倚 20篇文章提及病例组与对照组在年龄和（或）性别匹配，6篇文章未提及匹配问题，2篇文章提及病例组中分组间年龄和（或）性别可比，见图2。

2.3.3 测量偏倚 所有纳入研究均采用酶联免疫吸附试验（ELISA）法对IL-17水平进行测量，均未提及测量结果时是否采用盲法。

所有纳入研究均有发生选择偏倚的高度可能性、测量偏倚的中高度可能性及混杂偏倚的中低度可能性，采用纽卡斯尔渥太华（NOS）量表进行质量评价，评分3～6分不等，见图2。

图2 各研究的基本特征

2.4 Meta分析结果 临床参照白癜风的可能病因、有关实验指标并结合白斑的形态、部位、分布范围和治疗反应，分为两型：节段型和寻常型；根据疾病活动性分为进展期和稳定期。根据异质性分析，除非节段性患者与正常对照组间研究采用MD，余均采用SMD。结果如下：

9个研究对白癜风患者组（未限定分型及分期）与正常对照组间进行了比较，白癜风患者组的外周血中IL-17浓度明显高于对照组[SMD 1.55，95%CI（0.81，2.29）]，见图3；15个研究对非节段性白癜风患者组与正常对照组间进行了比较，非节段性白癜风患者组明显高于正常对照组[SMD 1.71，95%CI（1.17，2.26）]，见图4；2个研究对节段性白癜风患者组与正常对照组间进行了比较，差异无统计学意义[MD 0.67，95%CI（-0.18，1.53）]，见图5；12个研究对进展期与稳定期白癜风患者组间进行了比较，进展期组明显高于稳定期组[SMD 1.91，95%CI（1.16，2.66）]，见图6；12个研究对稳定期白癜风患者组与正常对照组间进行了比较，稳定期组高于正常对照组[SMD 1.62，95%CI（0.98，2.26）]，见图7；3个研究对白癜风患者病程及皮损面积进行了研究，短病程（病程＜1年或≤1年）患者组高于长病程（病程≥1年或＞1年）患者组[SMD 0.52，95%CI（0.21，0.83）]，见图8，小面积皮损（皮损面积＜5%或≤5%）患者组低于大面积皮损（皮损面积≥5%或＞5%）患者组[SMD-1.61，95%CI（-2.94，-0.28）]，见图9。但部分研究由于纳入文献较少，得出的结果仅供参考，有待积累更多的资料进一步研究。

3 讨论

图3 白癜风患者组与正常对照组

图4 非节段性白癜风患者组与正常对照组

图5 节段性白癜风患者组与正常对照组

图6 进展期与稳定期白癜风患者组

图7 稳定期白癜风患者组与正常对照组

图8 短病程与长病程患者组

图9 小面积与大面积皮损患者组

纳入研究质量较差，均未提及随机选择对象及采用盲法，存在高度选择偏倚；纳入研究单位不统一，测量数据差距较大，虽然单位经过换算得到统一，仍给分析带来了困难，尤其是选用的试剂来源不同，敏感度特异度均未提及，由此产生的测量偏倚无法避免；部分分析纳入文献较少，样本数少，使证据强度受到影响；大部分研究未提及病例组中分组间可比性，产生一定的混杂偏倚；白癜风临床类型复杂可能是导致研究结果间异质性较大的原因；现有研究均没有进行IL-17水平在白癜风患病中的敏感性和特异性进行分析。

本研究表明，IL-17与白癜风有相关性。其在白癜风人群外周血中浓度明显高于正常人，提示白癜风与IL-17的升高有关；节段性患者与健康人群间IL-17水平差异无统计学意义，提示节段性白癜风与非节段性白癜风发病机制存在差异；进展期高于稳定期高于健康人群，提示IL-17水平与疾病活动性有关，且呈正相关；短病程组高于长病程组，皮损面积小组患者低于皮损面积大组患者，提示IL-17水平与患者疾病严重程度有关，且呈正相关。

以上结论提示IL-17水平在一定程度上反映了白癜风疾病活动性及病情的严重程度，可以作为评估病情的一项指标，同时可作为白癜风治疗中的疗效评价指标及重要治疗靶点。但是由于各研究间存在较大异质性，同时部分研究纳入的文献较少，要想获得更为可靠的结论，需进行包括敏感性和特异性分析在内的高质量临床对照研究。