复方甘草酸苷片与米诺地尔酊治疗斑秃有效性和安全性的Meta分析

雷鸣，姚斌，陈树花，胡秀娟，姚守恩

（1.宁夏回族自治区银川市中医医院，宁夏回族自治区银川750001；2.宁夏中宁县中医医院，宁夏回族自治区中宁755000；3.山西太原市中医医院，山西太原030000；4.宁夏医科大学总医院心脑血管病医院，宁夏回族自治区银川750001）

斑秃（Alopecia areata，AA）是一种突然发生的局限性、自身免疫性的非瘢痕性脱发[1]。据统计，AA在全世界的发病率为0.1%～0.2%[2]。目前该病的发病机制尚未明确，但学者多考虑其发病与自身免疫、遗传及环境有着密不可分的关系[1]，更有医家提出该病是一种“心身疾病”，现代社会生活工作压力加大，饮食和生活环境模式的改变，多数人心理压力巨大，精神情绪不佳，则加大了AA的发病率，同时该病因其临床表现为局限性片状脱发，发病突然，且易复发，常给患者造成巨大的精神心理压力，从而影响其工作与生活[3]，形成一种“生物-心理-社会医学”模式。目前，AA的系统治疗以糖皮质激素和免疫抑制剂为主，而外用药也局限于糖皮质激素和钾离子通道开放剂[1]。复方甘草酸苷有免疫调节的作用，而米诺地尔酊是一种周围血管舒张药，局部使用可刺激毛发生长[4]，二者同用对斑秃有一定的疗效。本研究旨在通过系统评价的方法比较复方甘草酸苷片与米诺地尔酊治疗AA的有效性和安全性，以为临床合理用药提供依据和参考。

1 资料与方法

1.1 选择标准

1.1.1 纳入标准 ①研究设计：检索已公开发表的复方甘草酸苷片（日本米诺发源制药株式会社 国药准字：J20130077）和米诺地尔酊治疗AA的临床研究文献（RCT）。检索范 围：PubMed、EMbase、Cochrane图书馆、中国生物医学文献光盘数据库及中国期刊全文数据库选取随机对照试验，中文检索词主要有“复方甘草酸苷”、“米诺地尔酊”、“斑秃”、“临床观察”和“随机”等，英文检索词主要有“compoundglycyrrhizic”、“minoxidiltincture”、“alopecia areata”、“the clinical observation”和“random”；②研究对象：纳入研究文献中的患者性别、年龄不限，入选者符合AA的诊断标准；③治疗方法：治疗组给以复方甘草酸苷片口服和米诺地尔酊外涂治疗；④测量指标：疗效判定分为痊愈、显效、好转和无效，计算有效率；对不良反应记录；脱发严重程度工具（SALT）评分标准。

1.1.2 排除标准 ①采用其他疗效评价指标；②原始资料为未公开发表的文献；③原始文献未设对照组；④原始文献试验设计不严谨；⑤有严重肝肾功能损伤、有严重心功能不全，、妊娠和哺乳期妇女以及精神疾病者等。

1.2 文献评价与资料提取

1.2.1 资料提取 由2名评价员根据预定的纳入、排除标准筛选文献并通过会议讨论解决分歧。其项目包括随机分配的病例数、人口学特征、治疗和对照组方法的种类、测量指标的变化及不良反应发生等情况。

1.2.2 质量评价 纳入研究的方法学质量使Jadad改良法制定的量表[5]进行评价，对纳入的研究是否进行了分配隐藏进行评价，见表1。

表1 Jadad评分

1.3 统计学方法 采用国际循证医学协作网提供的Rev Man5.3统计学软件对所收集的数据进行处理。计量资料采用加权均数差（WMD）；计数资料采用相对危险度（RR）为疗效统计量，各效应量均以95%可信区间（CI）表示。纳入研究间的异质性采用χ2检验，若P＞0.10且I2＜50%，采用固定效应模型进行分析，若异质性检验差异有统计学意义（P≤0.10，I2≥50%），则分析异质性来源，采用随机效应模型进行分析，并计算总效应测定结果。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 纳入研究的基本特征和质量评价 根据纳入和排除标准最终纳入RCT 20篇，合计2 026例患者，其中复方甘草酸苷片和米诺地尔酊组1 022例，其基本特征见表2。

2.2 文献筛选流程 见图1。

2.3 Meta分析结果

2.3.1 总有效率 20项研究[3-4，6-23]报道了研究结束时治疗的总有效率。对上述20项研究进行合并分析，治疗组选用复方甘草酸苷片与米诺地尔酊治疗患者1 022例，对照组选用其他治疗方法1 004例。各研究异质性检验χ2=2.99，P=1.00，I2=0%，采用固定效应模型分析，见图2。Meta分析结果显示，合并效应量OR=3.87，95%CI（3.06，4.88），Z=11.34，P<0.000 01，表明2组比较差异有统计学意义，提示用于治疗AA时，复方甘草酸苷片与米诺地尔酊合用疗效优于对照组。

2.3.2 不良反应发生率 20项研究[3-4，6-23]报道了不良反应情况，对上述20项研究进行合并分析，治疗组选用复方甘草酸苷片与米诺地尔酊治疗患者1 022例，对照组选用其他治疗方法1 004例。各研究异质性检验χ2=7.90，P=0.97，I2=0%，采用固定效应模型分析，见图3。Meta分析结果显示，合并效应量RR=0.97，95%CI（0.64，1.45），Z=0.17，P=0.87，表明2组比较差异无统计学意义，提示用于治疗AA时，复方甘草酸苷片及米诺地尔酊合用和对照组安全性相当。

表2 纳入研究的基本特征 例

2.3.3 发表偏倚 采用总有效率做漏斗图，观察漏斗图的分布形态，图形大致对称，说明发表偏倚小，见图4。

图1 文献筛选流程图

图2 2组治疗后总有效率的Meta分析森林图

图3 2组治疗后不良反应的Meta分析森林图

图4 发表偏倚漏斗图

2.3.4 SALT评分 3项研究[3-4，16]报道了观察治疗前后SALT评分的平均值，对上述3项研究进行合并分析，治疗组选用复方甘草酸苷片与米诺地尔酊治疗患者157例，对照组选用其他治疗方法159例。各研究间异质性检验χ2=65.70，P<0.000 01，I2=97%，采用随机效应模型分析，见图5。Meta分析结果显示，合并效应量SMD=-2.83，95%CI（-4.65，-1.01），Z=3.05，P=0.002，表明2组比较差异有统计学意义，提示用于治疗AA时，复方甘草酸苷片及米诺地尔酊合用在改善SALT评分中优于对照组。

2.3.5 敏感性分析 剔除10项评分较低的文献，对余10项文献[6，9-11，14-16，21-23]进行敏感性分析，比较治疗后情况进行再次Meta分析，结果显示：χ2=0.54，I2=0%，说明各数据间存在同质性，故采用固定效应模型分析，见图6。Meta分析结果显示，合并效应量RR=1.32，95%CI（1.23，1.42），Z=7.76，P<0.000 01，与剔除前的合并值相比未发生明显变化，差异有统计学意义，提示本次Meta分析结果并未过分依赖于某些单项研究，显示Meta分析结果敏感性低，提示该研究结果稳定性好。

图5 2组治疗后SALT评分值的Meta分析森林图

图6 敏感性分析

3 讨论

经Meta分析研究结果表明，复方甘草酸苷片口服联合米诺地尔酊外用治疗AA，较对照组单纯外用米诺地尔酊或联用糖皮质激素药膏、或口服中草药、谷维素和胱氨酸治疗相比，差异有统计学意义，其疗效前者优于后者。经治疗，2组SALT评分比较差异有统计学意义，治疗组优于对照组，2组患者发生的不良反应经统计有刺激性皮炎、下肢水肿、眼睑水肿、血压升高、血钾下降及头皮瘙痒，程度均轻微，经门诊处理均快速改善并消退，患者可以耐受，故2组安全性相当。采用排除较低质量的研究进行重新估计合并效应量，结果显示与排除前的合并值相比，并未发生明显变化，差异依然有统计学意义，说明本研究结果并未过分依赖于某些单项研究，分析结果敏感性低，提示该研究结果稳定性好。

复方甘草酸苷片以β-甘草酸为主要成分，甘氨酸和半胱氨酸为其有效成份，有研究证实，β-甘草酸治疗AA有以下可能性机制[24]：①β-甘草酸与肝脏类固醇代谢酶△4-5β-还原酶有较强的亲和力，可以灭活醛固酮障碍，以发挥其类酮固醇样作用，但可避免糖皮质激素的不良反应；②β-甘草酸有调节T淋巴细胞活化增殖、增强胸腺外T细胞分化、提高巨噬细胞吞噬功能等免疫调节作用。米诺地尔酊是一种周围血管扩张药，也是前列腺素环氧化物合成酶的激动剂，其治疗AA的可能性机制在于[25]：①促进头皮毛细血管的形成，增加局部的血流量，以达到改善毛囊周围微循环；②可直接刺激毛囊上皮细胞的增殖与分化，从而使毛囊由休止期转化了生长期；③可以抑制T细胞的浸润，以使原有毛囊肥大。

本研究所纳入的20项RCT均有一定的样本量，故有一定的参考性，但文献多见为国内报道。本系统所用的资料都是已发表的文献，灰色文献缺乏，少许文献质量不高，因此在今后的研究中需严格纳入高质量RCT，使临床证据更加严谨，以期综合评价复方甘草酸苷片联合米诺地尔酊治疗AA的有效性和安全性。