重复经颅磁刺激对精神分裂症疗效及安全性研究的meta分析

黄 燕，张宪高，林 亨，程淑英

1. 华北理工大学心理学院精神医学系，唐山 063210；2.华北理工大学附属医院，唐山 063000

精神分裂症（schizophrenia，SZ）是一种慢性精神疾病，具有妄想、幻听、思维紊乱和抑郁等一系列症状，多起病于青少年，其终生患病率为全球人口的1.0%[1]，其高复发风险、致残性、残留症状给个人、家庭及社会带来巨大压力和经济负担。临床上一般使用阳性和阴性症状量表（Positive and Negative Syndrome Scale，PANSS）评估SZ阳性及阴性症状，并依据症状学特点制定治疗方案。抗精神病药物作为SZ治疗基石，对首发、急性期SZ患者具有较好疗效，但单纯药物治疗顽固性幻听及病程迁延患者有效率较低[2]。目前，SZ的治疗多为药物联合其他治疗，如改良电痉挛治疗（modified electroconvulsive therapy，MECT）、重复经颅磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）、家庭治疗、认知行为疗法等。近年来，国内外开展了多项关于rTMS与SZ症状改善及不良反应的相关研究[3-6]；但经文献初步检索，目前没有关于SZ领域中rTMS疗效及安全性的临床试验评论。现有研究[7-8]表明，rTMS能够明显改善SZ阴性症状，但有关rTMS治疗SZ阳性症状疗效及安全性的研究结论不一致[4,9]。与此同时，因各项研究中rTMS刺激频率、治疗时间存在差异[6,9]，故研究结论可靠性还需验证。因此，本文采用meta分析方法，全面检索国内外文献，以评估rTMS治疗SZ的疗效及安全性，并为临床治疗提供循证依据。

1 资料与方法

1.1 检索策略

检 索 Embase、PubMed、Cochrane Library、CNKI、万方和维普期刊数据库。中文库检索“经颅磁刺激”或“rTMS”“SZ”， 外 文 库 检 索“Transcranial Magnetic Stimulation”或“rTMS”“Schizophrenia”，限定时间至2019年3月31日，语言为英语、汉语。

1.2 纳入及排除标准

1.2.1 纳入标准 ①采用rTMS治疗。②受试者患SZ。③结局指标为PANSS量表评分。④随机对照研究（randomized controlled trial，RCTs）。⑤对照组为伪刺激。⑥语言为英语或汉语。

1.2.2 排除标准 排除重复文献（192篇）、动物试验（9篇）、综述（171篇）、会议文献（91篇）、回顾性研究（31篇）、案例报道（50篇）、未设立对照组研究（27篇）、非英文或中文发表（26篇）、研究对象为军人（12篇）、对照组为MECT（15篇）、功能性磁共振成像（functional magnetic resonance imaging，fMRI）研究（54篇）、海马研究（3篇）、认知障碍研究（8篇）、血清脑源性神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）研究（9篇）、运动障碍研究（1篇）、强迫症研究（1篇）、研究未使用PANSS量表（27篇）、无法提取完整数据（6篇）、Jadad评分＜3分（13篇）。

1.3 资料筛选和数据提取

2名评价者按预先制定标准识别文献，若有异议，向高年资医师征求意见。提取资料内容：①发布时间、作者等。②被试的基本信息，包括各组样本数、年龄、性别、病程、刺激频率、治疗时间等。③结局指标，包括PANSS总分、阳性症状分、阴性症状分、不良反应情况等。

1.4 统计学分析

运用软件Stata 15.1进行异质性、发表偏移、敏感性分析，连续资料用标准化均数差（SMD）、95%可信区间（CI）表示，定性资料用比值比（OR）、95% CI表示。采用Q检验衡量异质性，I2值判断异质性大小，进一步选择分析模型，Egger法检测发表偏倚（α=0.1）。rTMS刺激组与伪刺激组比较，检验水准为0.05。

2 结果

2.1 检索结果

关于rTMS治疗SZ患者的研究，数据库检索出中英文文献746篇，人工查阅未检出相关的灰色文献。经过逐步筛选后，最终有17项研究[3-19]符合纳入标准，涉及刺激组486例，对照组436例。完整筛选过程见图1。入选文献中的基本信息和治疗参数见表1。

图1 文献纳入流程图Fig 1 Literature inclusion fl ow chart

表1 纳入研究的基本信息和治疗参数Tab 1 Basic information and treatment parameters of the selected literatures

2.2 质量评价

依据改良Jadad评分评估RCTs，纳入的文献中，高质量文献16篇[3-17,19]，低质量文献1篇[18]。其中，指出产生随机序列方法的有12篇，未具体描述的5篇；采用双盲或单盲研究的13篇，没有明确描述盲法的4篇；明确描述脱落情况的16篇，未描述的1篇；明确指出分配隐藏的13篇，未指明的4篇。

2.3 Meta分析

2.3.1 rTMS治疗SZ有效率比较 5篇文献报道了rTMS刺激组与伪刺激组治疗有效、无效例数，无异质性（I2=0.0%，P=0.858）；固定效应模型结果显示，rTMS刺激对SZ治疗有效（OR=3.32，95%CI1.93～ 5.70，Z=4.35，P=0.000）（图 2）。

图2 rTMS对SZ有效率比较的meta分析森林图Fig 2 Meta-analysis forest map of rTMS for treatment of SZ

2.3.2 整体疗效比较 纳入的14项RCTs有中度异质性（I2=57.0%，P=0.004）。随机效应模型结果为（SMD=-0.33，95% CI -0.58～-0.08，Z=2.61，P=0.009），说明rTMS刺激组优于伪刺激组（图3A）。亚组分析结果显示，只有高频（10 Hz）刺激才起到治疗效果（SMD=-0.33，95% CI-0.61～-0.05，Z=2.33，P=0.020）（图3B），治疗4周有效（SMD=-0.50，95% CI -0.92 ～ -0.08，Z=2.35，P=0.019）（图3C）。

图3 采用PANSS量表总分评定rTMS对SZ疗效的meta分析森林图Fig 3 Meta-analysis forest map of efficacy of rTMS on SZ with PANSS scale total score

2.3.3 阳性症状疗效比较 纳入的14项RCTs存在轻度异质性（I2=36.2%，P=0.086）。选随机效应模型分析，结果显示rTMS刺激对阳性症状无效（P=0.755）（图4A）。亚组分析结果显示，不同刺激频率、治疗时间的rTMS刺激对阳性症状均不起效（P＞0.05）（图4B、C）。

图4 rTMS对SZ阳性症状疗效的meta分析森林图Fig 4 Meta-analysis forest map of ef fi cacy of rTMS on positive symptoms of SZ

2.3.4 阴性症状疗效比较 纳入的14项RCTs有中度异质性（I2=54.2%，P=0.008）。选随机效应模型分析，结果显示rTMS刺激对阴性症状有效（SMD=-0.41，95% CI-0.65～-0.17，Z=3.31，P=0.001）（图5A）。亚组分析结果显示，只有高频（10 Hz）刺激才起到治疗效果（SMD=-0.47，95% CI -0.71 ～ -0.24，Z=3.94，P=0.000）（ 图 5B）。治疗4周有效（SMD=-0.80，95% CI -1.04～-0.55，Z=6.30，P=0.019）（图 5C）。

图5 rTMS对SZ阴性症状疗效的meta分析森林图Fig 5 Meta-analysis forest map of efficacy of rTMS on negative symptoms of SZ

2.3.5 不良反应比较 5篇文献报道了rTMS刺激组与伪刺激组治疗期间不良反应发生例数，无异质性（I2=0.0%，P=0.949）。选固定效应模型分析，结果显示，rTMS刺激不增加不良反应的发生（P=0.732），安全性较好（图6）。

图6 rTMS刺激组与伪刺激组治疗期间不良反应比较的meta分析森林图Fig 6 Meta-analysis forest map of adverse reactions in rTMS stimulation group and pseudo-stimulation group

2.4 检测发表偏移

对纳入的17篇文献检测发表偏倚，分析结果显示：PANSS总分、阳性症状分、阴性症状分漏斗图对称（P=0.507，P=0.877，P=0.298），未检出发表偏倚；不良反应漏斗图对称性差（P=0.045），提示可能有发表偏倚（表 2）。

表2 Egger法检测漏斗图对称性结果Tab 2 Egger method results for detecting funnel plot symmetry

3 讨论

长期研究[2]表明，抗精神病药物是SZ治疗的基础，但对顽固性、耐药性、慢性SZ患者，单用药物治疗往往难以奏效。同时，药物不良反应（如体质量增加、锥体外系反应、自主神经紊乱、胃肠道不适、心血管疾病风险等[12-14,18]）使患者依从性大大降低。rTMS对SZ患者疗效显著，成为SZ阴性症状的常用治疗方法。目前，rTMS是报道最多的治疗阴性症状的物理辅助技术。相关研究[17,20]显示，rTMS联合药物治疗有不一样的效果。有研究[21]表明，rTMS联合药物治疗可以起到增强疗效的作用，而不增加不良反应，相对安全。该结果在本研究中也有所体现。由此可见，rTMS可以弥补抗精神病药物治疗的不足。本研究结果与相关meta分析的研究结果一致[22]。

本研究结果显示，与伪rTMS相比，通过高频的rTMS治疗4周后PANSS量表阴性症状显著改善，与先前的研究结果一致[23-25]，提示高频磁刺激可以改善SZ阴性症状。前额叶皮质功能障碍被认为是SZ阴性症状的神经生理学基础。Dlabac-de Lange等[26]研究发现，rTMS治疗后SZ患者右DLPFC脑活动增加。由此，我们推测，阴性症状的改善极可能与SZ患者额叶功能区的激活相关；即rTMS可能参与神经元活动的调节，从而对阴性症状起到治疗作用。不同的是，一些随访研究发现磁刺激治疗并未减轻阴性症状。例如，在治疗2周后，Novak等[27]未发现高频rTMS对PANSS阴性分量表的显著影响，这可能是由于治疗持续时间不足。相关meta分析研究建议治疗不应少于3周[22]，国内研究多以4周为rTMS治疗周期。本研究发现1～2周、6～8周高频rTMS相对于伪刺激组症状改善并不明显。可见，治疗时间过短或延长治疗时间，并不能使患者获益。结果提示，磁刺激频率、治疗时间可以影响rTMS疗效。因此对阴性症状为主的患者，应采用高频rTMS治疗，并选择合理的治疗时间。上述结果提示，在治疗方案拟定之前进一步研究患者特征，选择并完善刺激方案非常重要，可为指导临床医师应用rTMS治疗SZ提供数据支持及规范。

本研究还发现，相比伪刺激，rTMS治疗后SZ患者阳性症状改善不明显，这说明rTMS治疗阳性症状疗效不佳。因此，不推荐rTMS治疗用于阳性症状为主的SZ患者。此外，在数据采集过程中我们发现，rTMS组和伪刺激组治疗后均有基线PANSS总分、阳性症状及阴性症状分数的改善，这表明应考虑安慰剂效应。在Shi等[22]的研究中，rTMS对SZ阴性症状的治疗效果存在一小部分安慰剂效应；然而，在治疗结束时，伪刺激组中没有一项分数符合反应标准（即基线PANSS评分减少20%）。在Mogg等[28]的研究中也发现了类似的结果。可见，安慰剂效应不影响研究的最终结果。

为证实rTMS对SZ的疗效及安全性，本研究选择国内外文献进行分析，避免了文化、地区差异对结果的影响。为分析刺激频率、疗程因素对疗效的影响，在纳入文献时对刺激频率、治疗时间不进行限制，亚组分析结果客观、准确；选择药物维持阶段患者为研究对象，分析rTMS对SZ的治疗效果及安全性，避免药物疗效对研究结果的影响。

发表偏移定量检测结果提示，PANSS总分、阳性症状分、阴性症状分漏斗图对称，无发表偏移；不良反应漏斗图不对称，不对称原因可能与纳入文献数量较少（5篇），研究中被试年龄、病程、性别比例的差异，个体差异，发表偏移，纳入文献质量等有关，后期还需进一步研究不良反应的发生是否有差异。在敏感性分析中，我们逐一剔除纳入文献后得到的效应量，结果提示单项研究对结果影响较小，文献纳入合理，结论可靠。

本研究有一定局限性。首先，纳入用于评估不良反应的文献较少，只有5篇，并且未对不良反应进行详细划分。第二，缺少对认知、执行功能的数据采集，故无法评估rTMS对其治疗效果。第三，在亚组分析时，没有对可能影响疗效的全部因素进行分析，而是选择其中两点，无法评判其他因素对疗效的影响。第四，纳入文献无法提取随访数据，故无法评估rTMS对患者的远期疗效。尽管需进一步研究，但本研究仍可证实rTMS联合药物治疗SZ效果显著，尤其对阴性症状，且有较高的安全性。