超声TI-RADS分级联合三维剪切波弹性成像对甲状腺微小癌的诊断效能

韩蕊君，杜 晶#，陈 翠，朱彩霞，李凤华#，王家东

1. 上海交通大学医学院附属仁济医院超声医学科，上海 200127；2. 上海交通大学医学院附属仁济医院头颈外科，上海 200127

甲状腺影像报告和数据系统（thyroid imaging-reporting and data system，TI-RADS）分类是一种以超声图像特征为基础的能够对甲状腺结节进行危险度分级的方式。该分级方式不仅可为临床医师提供诊断信息，还可以为其选择治疗方案提供帮助。临床上，最大直径＜1.0 cm的甲状腺癌被称为甲状腺微小癌（thyroid microcarcinoma，TMC）。由于TMC不具有典型的恶性特征，采用常规超声TI-RADS对其进行分级时易出现漏诊、误诊等。三维剪切波弹性成像（three-dimensional shear wave elastography，3D-SWE）技术可立体显示甲状腺结节的轮廓和形态，多个切面进行观察，还可以提供整个结节硬度的容积信息，目前该技术已成为超声成像研究的热点[1]。基于此，本文拟通过研究常规超声检查联合3D-SWE技术调整后的TI-RADS分级鉴别甲状腺结节良、恶性的临床价值，并探讨上述2种技术的联合方法，以期提升TI-RADS分级对TMC的诊断效能。

1 对象与方法

1.1 研究对象及分组

回顾性分析2017年6月—2018年1月于上海交通大学医学院附属仁济医院超声医学科行超声检查的甲状腺结节患者66例。其中，男性46例、女性20例，年龄17～75岁，平均年龄（44.9±12.7）岁；共计67个结节，其最大直径范围为5.0～10.0 mm，最大直径均值为（7.1±1.9） mm。所有结节依据手术病理或细针抽吸活检（fine-needle aspiration biopsy，FNAB）联合BRAFV600E基因突变检测结果分为良性组及恶性组。

入选标准：①经常规超声诊断分级，患者甲状腺结节为TI-RADS 4～5级。②甲状腺结节经手术证实为良性或者恶性病灶；或虽未经手术证实为良性病灶，但间隔1年行2次FNAB的细胞病理均提示为良性，BRAFV600E基因突变检测为阴性；或虽无手术证实、仅行1次FNAB，但结节经1年的超声随访显示大小、回声无变化，且BRAFV600E基因突变检测为阴性。

排除标准：①经细针穿刺活检，甲状腺结节的病理不能确定良、恶性，且未经手术病理证实。②患者不能重复行第2次FNAB，或初次FNAB后1年内无规律的超声随访。③未能完成3D-SWE检查。④结节最大直径＜5 mm或＞10 mm。⑤结节出现过多钙化的情况。

1.2 常规超声及常规TI-RADS分级评估

本研究使用Supersonic Imaging Axplorer超声诊断仪（法国SuperSonic Imagine公司），选用L4-15 MHz的线阵探头及5～16 MHz的三维容积探头，对甲状腺结节行常规超声及3D-SWE检查。检查时患者取仰卧位，充分暴露颈部，在横切面、纵切面行动态扫查甲状腺结节并留取图像。所有结节均采用Kwak等[2]和Sánchez[3]提出的TIRADS分级诊断标准进行评估，分为4类：TI-RADS 4a级（只有1个恶性特征）、TI-RADS 4b级（具有2个恶性特征）、TI-RADS 4c级（具有3～4个恶性特征）、TIRADS 5级（具有5～6个恶性特征）。既往研究[2-3]显示，甲状腺结节的超声可疑恶性指标包括实性低回声、边界不规则且外浸生长、微钙化（直径≤1 mm）、纵横比≥1、结节血流杂乱增多且周边可见穿支血流、颈部出现可疑转移淋巴结。

1.3 3D-SWE分析

常规超声检查后，对甲状腺结节行3D-SWE分析，即将三维探头轻置于甲状腺表面，嘱患者屏气，开启SWE模式，选取感兴趣区域，取样框大于病灶范围2倍，量程为0～100 kPa。待图像稳定后进行三维采集，获得重建后矢状面、横切面和冠状面弹性图，选择颜色充满取样框90%以上且颜色均匀一致的图像进行冻结及分析。每个平面结节的图像均可进一步分割为8幅断层图像。对每幅图进行测量，测量的取样框尽量覆盖病灶，得出各切面杨氏模量最大值（Emax）和平均值（Emean）。三维矢状面平均杨氏模量（three-dimensional mean young's modulus in sagittal plane，3D-Emean）为结节各切面所有断层图像杨氏模量的平均值，三维矢状面最大杨氏模量（threedimensional maximum Young's modulus in sagittal plane，3D-S-Emax）为各切面所有断层图像的最大值。

1.4 图像分析

根据3D-Emean和3D-S-Emax值绘制受试者操作特征曲线（receiver operator characteristic curve，ROC），筛选具有较好诊断价值的3D-SWE弹性指标，并获得最佳分界值。根据阳性弹性指标的数量，将TI-RADS分级调整成为联合TI-RADS分级（经常规超声联合3D-SWE技术调整后的联合TI-RADS分级）：①对于TI-RADS 4a～4b级病灶，如有1个弹性指标为阳性，TI-RADS分类升1级；如有2～3个弹性指标为阳性，TI-RADS分类升2级，最高升到TI-RADS 5级。②对于TI-RADS 4c～5级病灶，不论弹性指标高于或低于分界点，TI-RADS分类均不做调整。

1.5 统计学方法

采用SPSS 19.0软件对研究数据进行统计分析。定量资料以x—±s表示，组间比较采用非配对t检验。定性资料比较采用χ2检验，采用Med Calc 16.4软件构建ROC评价不同诊断方法的价值，确定最佳分界值，并比较ROC曲线下面积（area under the curve，AUC）的差异。采用配对χ2检验比较常规超声TI-RADS分级与联合TI-RADS分级的诊断敏感度、特异度、准确度。通过Z检验比较常规超声TI-RADS分级、联合TI-RADS分级的AUC的差异。P＜0.05表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 病理检查及分组情况

采用超声引导下的FNAB和BRAFV600E基因突变检测对所有结节的良性和恶性进行初步判断。结果显示，在67个甲状腺结节中，恶性结节共38个（经手术病理证实为甲状腺乳头状癌），良性结节共29个（其中，经手术证实的结节为11个，依据FNAB穿刺结果联合BRAFV600E基因检测/超声随访诊断为18个）；并据此分为良性组（n=29）和恶性组（n=38）。对该2组结节患者的年龄、性别及结节最大径进行比较分析发现，上述指标在组间的差异均无统计学意义。

2.2 常规超声检查及常规TI-RADS分级评估

对2组甲状腺结节行常规超声检查，并就其可疑的恶性指标进行分析；结果显示，在6项恶性指标中，实性低回声（P=0.023）、边界不规则且外浸生长（P=0.046）、纵横比≥1（P=0.037）在组间的差异均具有统计学意义。

采用常规超声TI-RADS分级对2组结节进行评估，结果显示良、恶性组间差异具有统计学意义（P=0.000）（表1）；经ROC曲线分析显示常规超声TI-RADS分级的最佳诊断阈值为4c，常规超声TI-RADS分级≥4c时鉴别诊断甲状腺结节良恶性的AUC、敏感度、特异度、准确度、阳性预测值和阴性预测值分别为0.794、63.2%（24/38）、82.8%（24/29）、71.6%（48/67）、82.8%（24/29）和 63.2%（24/38）。

表1 2组甲状腺结节的常规TI-RADS分级评估Tab 1 Evaluation of conventional TI-RADS classification of thyroid nodules in two groups

2.3 3D-SWE检测

在结节的各切面杨氏模量参数中，良性组和恶性组的 3D-S-Emax 分别为（23.4±8.8） kPa、（42.2±29.7） kPa，且差异具有统计学意义（P=0.019），而2组其余参数间差异均无统计学意义。经ROC曲线分析显示，结节的3D-S-Emax≥24.6 kPa时，鉴别诊断甲状腺结节良恶性的AUC、敏感度、特异度、准确度、阳性预测值和阴性预测值分别为0.683、65.8%（25/38）、65.5%（19/29）、65.7%（44/67）、71.4%（25/35）和 59.4%（19/32）。

2.4 常规超声联合3D-SWE的联合TI-RADS分级检测

以3D-SWE阳性（即3D-S-Emax≥24.6 kPa）作为一个恶性指标，对常规TI-RADS 4a～4b级、由原4a级升为4b级、由原4b级升为4c级、原4c级及5级不变结节进行重新评估，以此调整成为联合TI-RADS分级（表2）。本研究采用联合TI-RADS分级对甲状腺结节良恶性的能力进行鉴别诊断，结果显示联合TI-RADS分级可以有效提高甲状腺微小乳头状癌的检出率（图1）；经ROC曲线分析显示，AUC为0.801，最佳阈值为4c级。当联合TI-RADS分级≥4c时，鉴别诊断甲状腺结节良恶性的敏感度、特异度、准确度、阳性预测值和阴性预测值分别为86.8%（33/38）、69.0%（20/29）、79.1%（53/67）、78.6%（33/42） 和 80.0%（20/25）。采用配对χ2检验对常规超声TI-RADS分级、联合TI-RADS分级的诊断效能进行比较，结果（表3）显示联合TI-RADS分级的敏感度及准确度均高于常规超声TIRADS分级，但仅敏感度在该2种分级诊断间的差异具有统计学意义（P=0.004）。而后，采用常规超声TI-RADS分级、联合TI-RADS分级结果绘制2种分级方式的ROC曲线（图2），并通过Z检验比较2种分级方式的AUC，结果显示2种方式间差异无统计学意义（Z=0.218，P=0.827）。

表2 2组甲状腺结节的联合TI-RADS分级评估Tab 2 Evaluation of combined TI-RADS classification of thyroid nodules in two groups

图1 常规超声TI-RADS分级联合3D-SWE检测甲状腺微小乳头状癌Fig 1 Detection of thyroid papillary microcarcinoma by TI-RADS combined with 3D-SWE

表3 2种TI-RADS分级诊断效能比较Tab 3 Comparison of the diagnostic performance of the two kinds of TI-RADS classification

图2 常规TI-RADS分级及联合TI-RADS分级的ROC曲线Fig 2 ROC curve of conventional TI-RADS classification and combined TI-RADS classification

3 讨论

TMC又称隐匿性甲状腺癌，其肿瘤最大直径≤1.0 cm，病理学上常见为甲状腺乳头状癌。高频超声是甲状腺微小结节检出的最为敏感的方法，在鉴别甲状腺结节良、恶性方面具有一定的价值；然而，将该技术应用于TMC的诊断则发现，虽然超声图像具有一定的特征性但其准确率比较低，即仅为40.4%～42.4%[4]。

3D-SWE是目前较新的弹性定量检测技术，能够提供完整的甲状腺结节及周围结构的弹性信息，显示与探头表面平行的冠状面图像，并可以通过组织硬度反映病灶的良、恶性[1]。近期有研究[5-6]应用该技术评估乳腺及前列腺占位性病变的性质，结果显示其与常规超声联合应用于临床具有较好的诊断能力。而关于3D-SWE在TMC的诊断价值的应用，尚未见报道。

本研究结果显示，常规TI-RADS分级诊断TMC的最佳分界点为4c，AUC为0.794，敏感度、特异度、准确度、阳性预测值和阴性预测值分别为63.2%、82.8%、71.6%、82.8%和63.2%，可见常规超声具有较好的诊断效能，但敏感度偏低。本研究还发现，3D-SWE具有较好诊断效能的弹性指标为3D-S-Emax，其AUC为0.683，阈值为24.6 kPa，敏感度、特异度、准确度、阳性预测值和阴性预测值分别为65.8%、65.5%、65.7%、71.4%和59.4%，可见单独应用3D-S-Emax作为评估指标，诊断效能低于常规超声；此外，其余各切面杨氏模量参数在良、恶性组之间差异均无统计学意义。因此，采用单独3D-SWE技术鉴别诊断TMC的临床价值不理想。

研究[5-6]显示，SWE可通过测量组织的硬度定量反映结节的良恶性。本研究显示，单纯使用3D-SWE技术对甲状腺结节的诊断效能并不高。究其原因，可能在于三维弹性成像过程中探头内机械移动扫查速度过快，对TMC类小病灶易造成信息采集不足所致。然而，将常规超声TI-RADS分级与弹性成像技术联合应用，即将3D-SWE指标作为补充，既可以提供灰阶图像信息又能够提供硬度信息，是一种全新的诊断方法。基于此，本研究根据3D-SWE阳性指标调整获得联合TI-RADS分级，结果显示，联合TI-RADS分级与常规TI-RADS分级的AUC间差异无统计学意义，说明这2种方法的诊断价值相当；同时，联合TI-RADS分级的诊断敏感度显著高于常规TI-RADS分级，而特异度和准确度间差异则无统计学意义；由此可见联合TI-RADS分级可以提高诊断的敏感度以减少漏诊率。Zhao等[1]应用常规超声和3D-SWE技术针对176个甲状腺结节的良、恶性进行鉴定，结果显示3D-SWE技术的AUC为0.839，显著高于常规超声的AUC（即为0.612）。这与本研究结果不符合，分析其原因可能是本研究选择的研究对象均为最大直径＜1 cm的甲状腺微小结节，而Zhao等的研究中部分对象为＞1 cm的结节导致；同时，在本研究中因结节内纤维化及钙化较少，TMC的硬度相对于较大的结节更低，再加之较小结节的弹性信息采集不充足，导致三维剪切波弹性测量值偏低，从而使得3D-SWE技术的诊断效能偏低。

本研究采用依据3D-SWE阳性指标调整TI-RADS分级的方法进行甲状腺结节分级的重新划分。对TI-RADS 4a～4b的结节而言，当3D-S-Emax高于弹性诊断分界值时仅做升级处理，而当低于弹性诊断界值时则不做降级处理，从而实现了在提升联合TI-RADS分级鉴别诊断TMC的敏感度的同时也保持了较好的特异度。同时，在对常规TI-RADS 4c～5级结节进行分析发现，24个结节（82.8%）为恶性，只有5个（17.2%）是良性，且该分级中TI-RADS的诊断敏感度和特异度均较高。因此，在本研究中常规TI-RADS 4c～5级的病灶未根据三维剪切波弹性指标进行升级或降级处理。

本研究中，TMC和甲状腺良性微小结节的弹性杨氏模量值存在一定的重叠现象，这可能和病变的病理学基础有关[7-8]。甲状腺恶性结节内含有癌细胞，同时也富含纤维、血管及砂砾体，这些成分均可导致组织变硬。而部分微小癌以细胞成分为主，纤维成分较少，故而整个病灶的硬度较低，剪切波速度测值也偏低；对于良性结节而言，其内发生的纤维化、玻璃样变或钙化均可使结节硬度增加，继而导致其弹性值也有相应的增加[9]。因此，采用3D-SWE技术对该类结节进行鉴别时，仍存在一定的假阴性或假阳性概率。

综上所述，常规超声联合3D-SWE调整的联合TI-RADS分级与常规TI-RADS分级对于TMC具有相似的诊断价值，但前者可显著提升诊断的敏感度、降低漏诊率。本研究也存在一定的局限性：①样本量较少，需要进一步扩大样本量对本研究的结果加以证实。②不是所有的良性结节均经过手术病理证实，部分结节是根据细胞学活检联合BRAFV600E基因检测以及超声随访进行判定，可能会存在一定的假阴性。③本研究对于TI-RADS的升级与降级标准讨论有限，因此为更好地提高甲状腺结节的诊断率，如何把握升级与降级标准也有待进一步研究。