血清MCP-1、SAA与老年2型糖尿病患者认知功能的相关性研究

（盐城市第一人民医院 内分泌科，江苏 盐城 224000）

WHO 调查数据表明，随着人们生活结构的改变及不合理能量的摄入，目前全球糖尿病（diabetes mellitus,DM）发病例数约为2.4 ～3.0 亿，且患病率约以每年10%的速度递增[1]。而我国作为全世界DM 发病率最高的国家之一，2型糖尿病（type 2 diabetes,T2DM）的比例约为94%，另还有1.4 亿即将归为DM 人群[2-3]。近年来，T2DM 可引起认知功能障碍已逐渐成为研究热点，越来越多的研究表示炎症反应与老年T2DM 患者发生认知功能障碍存在密切关系，但具体发病机制尚未清晰[4-5]。本研究检测了T2DM 患者的认知功能评分及血清单核细胞趋化蛋白-1（monocyte chemotactic protein-1,MCP-1）、淀粉样蛋白A（serum amyloid A,SAA）水平，旨在探讨血清MCP-1、SAA水平与其认知功能的相关性，现报道 如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2016年6月—2018年8月盐城市第一人民医院收治的78例老年T2DM 患者作为研究组。另选取同期本院健康体检者70例作为对照组。纳入标准：①患者符合1999年WHO 制定的T2DM 诊断标准[6]；②年龄＞60岁，且入组前已使用胰岛素治疗≥1年；③患者能正常的沟通、阅读及听写。排除标准：①意识/精神障碍；②合并自身免疫性疾病、血液疾病及心肝肺等主要脏器的严重疾病；③合并1型糖尿病、严重感染及甲状腺功能亢进或减退症；④不能配合本研究；⑤有酗酒和滥用精神类药物史；⑥合并贫血、凝血功能异常和其他严重血液系统疾病。本研究经本院伦理委员会审核通过。两组的一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性（见表1）。

表1 两组一般资料比较

1.2 方法

1.2.1 资料收集 收集研究对象年龄、性别、BMI及受教育年限等人口学资料，并收集临床生化指标及认知功能的检测结果。

1.2.2 生化指标检查 研究对象均于次日凌晨空腹在本院检验科采集静脉血5 ml，置于柠檬酸盐和EDTA的抗凝管中，在常温下静置30 min后，以3 000 r/min离心10 min，取上清液，置于-80℃冰箱冷冻保存待测。采用高效相色谱法检测糖化血红蛋白（HbA1c）水平，采用葡萄糖氧化酶法检测空腹血糖（FBG）水平，采用高效液相色谱-串联质谱法检测同型半胱氨酸（Hcy）水平；采用氧化酶法检测低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG），采用酶联免疫吸附试验双抗体夹心法检测血清MCP-1、SAA水平。

1.2.3 认知功能评估 采用简明精神状态量表（minimental state exam,MMSE）评估患者认知功能，所有测试项目由经过系统培训的专业护理人员完成[7]。该量表主要包括5个项目，共分为30个题目，其中回答错误或不知道计0分，回答正确计1分，将5个方面测验评分相加即为量表总分，总分为0 ～30分。以该量表总分26分作为所选受试者认知功能障碍的界定值，文盲计24分，年龄＞80岁计25分。轻度认知障碍：21 ～26分，中度认知障碍：10 ～20分，重度认知障碍：＜10分，认知功能正常：27 ～30分。

1.3 统计学方法

数据分析采用SPSS 23.0统计软件。计量资料以均数±标准差（±s）表示，比较用t检验或单因素方差分析；计数资料以构成比或率（%）表示，比较用χ2检验；相关分析用Spearman 法，P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组生化指标比较

两组FBG、HbA1c 比较，经t检验，差异有统计学意义（P＜0.05），研究组高于对照组。两组Hcy、TC、TG、LDL-C、HDL-C 比较，经t检验，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表2。

表2 两组生化指标比较（±s）

表2 两组生化指标比较（±s）

组别 n FBG/（mmol/L）HbA1c/% Hcy/（μmol/L）TC/（mmol/L）TG/（mmol/L）LDL-C/（mmol/L）HDL-C/（mmol/L）研究组 78 10.24±1.22 9.56±1.82 14.13±3.74 4.92±0.82 2.13±0.14 2.11±0.42 0.92±0.24对照组 70 4.63±0.28 4.83±0.79 13.72±3.42 5.04±0.87 2.09±0.11 2.08±0.39 0.88±0.22 t 值 14.263 9.226 0.693 0.864 1.917 0.449 0.922 P 值 0.000 0.000 0.489 0.389 0.057 0.654 0.316

2.2 两组MMSE 评分及血清MCP-1、SAA水平比较

两组MMSE 评分及血清MCP-1、SAA水平比较，经t检验，差异有统计学意义（P＜0.05）。研究组MMSE的各维度评分均低于对照组，血清MCP-1、SAA水平均高于对照组。见表3。

2.3 不同认知障碍患者血清MCP-1、SAA水平比较

研究组MMSE 平均得分（18.16±2.84）分，21例 患者合并有认知障碍，发生率为26.92%，其中12例为轻度认知障碍，7例为中度认知障碍，2例为重度认知障碍，将其分别作为轻度、中度和重度认知障碍组，同时将未合并认知障碍的患者作为未合并组。各组血清MCP-1、SAA水平比较，经单因素方差分析，差异有统计学意义（P＜0.05），随着认知障碍程度的加深，血清MCP-1、SAA水平升高（P＜0.05）。见表4。

表3 两组MMSE 评分及血清MCP-1、SAA水平比较（±s）

表3 两组MMSE 评分及血清MCP-1、SAA水平比较（±s）

组别 n 定向力/分 记忆力/分 注意力及计算力/分 言语/分 执行能力/分 MCP-1/（ng/L）SAA/（μg/L）研究组 78 7.12±2.26 1.48±0.16 2.92±1.26 5.16±0.54 1.48±0.41 271.49±73.68 516.22±91.52对照组 70 11.56±2.68 2.38±0.34 4.68±1.62 7.52±1.35 2.24±0.97 105.61±36.12 234.71±46.95 t 值 10.930 5.281 7.417 14.227 5.031 17.080 23.142 P 值 0.000 0.000 0.001 0.000 0.000 0.000 0.000

表4 不同认知障碍患者血清MCP-1、SAA水平比较（±s）

表4 不同认知障碍患者血清MCP-1、SAA水平比较（±s）

注：†与未合并组比较，P ＜0.05。

组别 n MCP-1/（ng/L）SAA/（μg/L）未合并组 57 163.72±36.22 284.16±54.76轻度认知障碍组 12 192.41±45.13† 382.07±62.41†中度认知障碍组 7 234.58±53.22† 465.01±73.67†重度认知障碍组 2 292.44±78.64† 536.19±97.41†F 值 12.995 35.117 P 值 0.000 0.000

2.4 血清MCP-1、SAA水平与认知功能的相 关性

研究组血清MCP-1、SAA水平与MMSE 总分呈负相关（rs=-0.721和-0.605，P=0.016和0.037），血清MCP-1、SAA水平会随着MMSE 总分的升高而逐渐降低。

3 讨论

近年来DM 已成为国内常见的慢性非传染性疾病之一，其中T2DM 比例最高，达90%以上[8]。T2DM是一种慢性的代谢性疾病，由于T2DM 患者长期的高血糖状态及其引起的一系列病理学改变，不仅可以间接引起认知功能的损伤，而且可以直接引起中枢神经系统的功能紊乱[9]。有研究表明，老年T2DM 由于自身代谢能力差、免疫功能低下等原因，其发生认知功能障碍的风险是健康人群的2 ～3 倍，其可能作为一种独立危险因素影响患者的认知功能[10]。但目前关于T2DM 认知功能障碍形成机制仍处于探索阶段，有学者表示，T2DM 认知障碍不仅仅与血管危险因素有关，炎症因子也可能通过某种途径作用于T2DM 认知 障碍[11-12]。

血清MCP-1是第一个被发现的人CC 类趋化因子，主要由单核细胞、巨噬细胞、内皮细胞等产生，可以趋化、激活单核及巨噬细胞活性，并诱导其表达细胞黏附分子，在正常中枢神经系统作用和发展中发挥重要作用，是神经系统老化性病变的影响因素[13]。血清SAA是一种由脂肪细胞分泌的促炎症脂肪细胞因子，是急性炎症状态的敏感指标。血清SAA主要来源于肝脏细胞，可在感染、外伤炎症刺激下由肝脏大量释放入血，其表达水平高达正常值的1 000 倍[14]。目前高表达的血清MCP-1、SAA与系统性硬化病、卒中、癫痫及阿尔茨海默病等疾病的关联已有报道，但关于两者与T2DM 认知功能障碍的关系却鲜有报道。

本研究显示，研究组患者MMSE的各维度评分均明显低于对照组，且血清MCP-1、SAA水平均明显高于对照组，说明T2DM 患者普遍存在认知障碍，且炎症反应可能参与其发生、发展过程。本研究还发现，与未合并组比较，轻度、中度和重度认知障碍组的血清MCP-1、SAA水平明显升高，随着认知障碍程度的加深，血清MCP-1、SAA水平明显升高，且经Spearman 相关分析发现，研究组患者的血清MCP-1、SAA水平与MMSE 总分呈负相关。

本研究结果可以看出血清MCP-1、SAA水平的高表达提示老年T2DM 患者合并认知功能障碍，两者水平的高低可以作为反映老年T2DM 患者认知障碍严重程度的有效指标。分析其中可能的机制为：①MCP-1在CC 亚家族中具有最强的单核细胞趋化活性，也是巨噬细胞炎症性疾病发病的重要驱动因子，其可以通过P38-丝裂原活化蛋白激酶信号转导通路启动小胶质细胞和巨噬细胞，从而释放神经毒性物质渗入神经元细胞中参与脑损伤，进而导致认知功能损害[15]。②SAA是一种急性时相反应蛋白，在全身炎症情况下，SAA在大脑异常聚集引起大脑慢性炎症，经c-Jun 氨基末端激酶通过诱导小胶质细胞形态改变，直接刺激胶质细胞引起大脑的慢性炎症，从而导致认知功能损害。此外，SAA 可以上调MCP-1 等炎症因子的表达，共同发挥生物学效应，加重脑损伤。

综上所述，老年T2DM 患者存在严重认知缺陷，血清MCP-1、SAA是老年T2DM 患者发生认知障碍的危险因素，与认知功能呈负相关，可作为评价T2DM 患者认知功能的非侵入性指标。