无创高频振荡通气对新生儿呼吸衰竭外周血CC16与KL-6表达的影响*

原静，李书芳，李亚菲，郎元法，王莎

（1.邯郸市第一医院 新生儿科，河北 邯郸 056000；2.邯郸市第一医院 儿二科，河北 邯郸 056000；3.邯郸市第二医院 儿科，河北 邯郸 056002；4.邯郸市第一医院 神经内二科，河北 邯郸 056000）

呼吸衰竭是新生儿呼吸系统中的急重症，是导致新生儿机械通气的主要原因，也是诱发新生儿病死的重要病因[1]。无创高频振荡通气具有无创、潮气量小及保持持续肺膨胀等优点，可迅速纠正通气血流比例失调，降低撤机失败的风险[2-4]。目前报道认为炎症因子、氧化应激等多项生物指标的变化与呼吸衰竭的发生和发展有着密不可分的关系[5]。Clara细胞蛋白16（CC16）可抑制炎症介质的表达，具有较强的抗炎作用，能拮抗外源性异物蛋白，可将CC16 作为急性肺损伤或急性呼吸窘迫综合征的标志物[6]。Ⅱ型肺泡表面抗原6（KL-6）是一种存在于Ⅱ型肺泡上皮细胞中的炎症介质，肺部细胞受损时，KL-6表达水平上升。本研究旨在观察无创高频振荡通气对新生儿呼吸衰竭外周血CC16 蛋白及KL-6表达的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2015年1月-2017年12月于邯郸市第一医院就诊的208例呼吸衰竭新生儿作为研究对象。采用随机数字表法将208例呼吸衰竭新生儿分为观察组（足月儿75例，早产儿29例）和对照组（足月儿78例，早产儿26例），每组104例。在发生呼吸衰竭的原因方面，观察组新生儿呼吸窘迫综合征49例，羊水吸入性肺炎31例，胎粪吸入综合征12例，感染性肺炎8例，其他4例；对照组新生儿呼吸窘迫综合征47例，羊水吸入性肺炎32例，胎粪吸入综合征11例，感染性肺炎9例，其他5例。观察组患儿平均胎龄（32.6±3.2）周，平均出生体重（1 830.6±608.5）g；对照组患儿平均胎龄（32.5±2.3）周，平均出生体重（1 785.4±483.7）g。纳入标准：①肺泡-动脉氧分压差＞600 mmHg；②应用肺表面活性物质、抗感染及抗休克等综合治疗，常规机械通气＞4 h，吸入气氧浓度（fractional concentration of inspired oxygen,FiO2）＞60%，动脉血氧分压（arterial partial pressure of oxygen,PaO2）＜50 mmHg、动脉血二氧化碳分压（arterial partial pressure of carbon dioxide,PaCO2）＞65 mmHg或PaO2/FiO2＜200；③氧合指数≥25 且持续4 h[氧合指数=平均气道压（mean airway pressure,MAP）× FiO2×100/PaO2][7]。排除标准：①存在心脏等器官先天性畸形患儿或先天性功能障碍；②存在治疗禁忌证；③有严重感染；④家属或患儿无法配合完成本次研究。两组患儿在发生呼吸衰竭的原因、胎龄、出生体重比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究方案经医院伦理委员会审核通过，患儿家属均知情同意并且签署知情同意书。

1.2 方法

所有患儿积极进行原发病治疗、维持水电解质平衡、防治酸碱失衡、肺部感染及脑水肿等综合治疗。加强呼吸道管理，常规清除口腔、鼻腔分泌物。

观察组给予无创高频呼吸机[型号：3090（MedinCN0），德国Medin公司，高频振荡通气模式]和5000型高频振荡呼吸机（英国SLE公司），依据动脉血气分析调整呼吸机参数，初始参数设定为：①频 率：7 ～12 Hz；②振幅：无创高频呼吸机4 ～10 级、

5000型高频振荡呼吸机12 ～25 cmH2O，以颈部及胸廓有良好的振荡为基础，然后根据血气PaCO2进一步调整；③MAP：无创高频呼吸机5 ～10 cmH2O、5000型高频振荡呼吸机7 ～15 cmH2O，根据胸部X 线片调整以保持两肺下缘在第8 ～9后肋间；④FiO2：25%～100%。对照组采用无创高频呼吸机SIMV 模式，依据动脉血气分析等调整呼吸机参数，初始参数设定：FiO 225%～100%，气道平台压＜ 15 cmH2O，气道峰压18 ～26 cmH2O，通气量4 ～ 10 L/min，潮气量6 ～8 ml/kg，呼气末正压（positive end expiratory pressure,PEEP）5 ～8 cmH2O，呼吸频率（respiratory rate,RR）20 ～50 次/min。机械通气治疗过程中，应根据患儿具体病情适当调节呼吸机参数，以维持患儿血气稳定，并做好防感染、出血控制，维持好患儿机体内环境稳定和营养支持等。

1.3 观察指标

1.3.1 临床疗效 比较两组患儿治疗结束后的临床疗效。疗效分为显效、有效及无效。显效：1 h后患儿呼吸困难、青紫症状完全消失，动脉血氧饱和度达90%～96%，1 d 内呼吸衰竭症状完全纠正；有效：1 h后呼吸困难、青紫较前减轻，动脉血氧饱和度达85%～90%，2 d 内呼吸衰竭得到完全纠正；无效：1 h后患儿症状改善不明显，2 d 内呼吸衰竭症状未能得到纠正，动脉血氧饱和度＜85%[8]。总有效率（%）=（显效例数+有效例数）/总例数×100%。

1.3.2 血气分析 记录两组患儿在机械通气0、24和72小时的PaCO2、PaO2、MAP和FiO2，并计算氧合指数（氧合指数=MAP×FiO2×100/PaO2）、呼吸指数（呼吸指数=肺泡和动脉氧分压之间的差值/PaO2）和PaO2/FiO2。

1.3.3 血清CC16和KL-6水平 治疗前及呼吸机治疗后72 h分别采集两组患儿静脉血3 ml，以 3 000 r/min 离心10 min，取血清于-80℃下冷藏待检。通过SuPerMax 3000FA 多功能酶标仪（上海闪谱生物科技公司）采用间接酶联免疫吸附法（ELISA 法）测定CC16及KL-6的含量，试剂盒购自北京奥维亚生物技术有限公司。以上检测步骤按照说明书严格操作。

1.3.4 机械通气时间及住院时间分别记录治疗期间两组患儿机械通气时间及住院时间。

1.3.5 并发症、病死率 监测两组患儿治疗期间呼吸机相关性肺炎（ventilator-associated pneumonia,VAP）、支气管肺发育不良（broncho-pulmonary dysplasia,BPD）、肺出血及早产儿视网膜病等并发症及其导致的病死率。

1.4 统计学方法

数据分析采用SPSS 19.0统计软件。计量资料以均数±标准差（±s）表示，比较用配对t检验、独立样本t检验或重复测量设计的方差分析；计数资料以率（%）表示，比较用χ2检验；等级资料以等级表示，比较用秩和检验，P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床疗效比较

两组患儿总有效率比较，经χ2检验，差异有统计学意义（χ2=4.302，P=0.038），观察组高于对照组，两组患儿临床疗效等级比较，经秩和检验，差异有统计学意义（U=2.101，P=0.036），观察组优于对照组。见表1。

表1 两组临床疗效比较（n =104）

2.2 两组不同时间点的血气分析指标比较

两组患儿机械通气0、24及72 h的PaO2、PaCO2、FiO2、氧合指数、呼吸指数和PaO2/FiO2比较，采用重复测量设计的方差分析，结果如下：①不同时间点的PaO2、PaCO2、FiO2、氧合指数、呼吸指数及PaO2/FiO2比较，差异有统计学意义（F=532.235、297.372、532.391、517.231、1 628.418和458.381，均P=0.000）；②两组氧合指数、呼吸指数、FiO2、PaCO2、PaO2和PaO2/FiO2比较，差异有统计学意义（F=456.176、1 456.176、4 313.201、222.321、510.176和301.883，均P=0.000）；观察组机械通气后的氧合指数、呼吸指数、FiO2和PaCO2低于对照组（P＜0.05），而PaO2、PaO2/FiO2高于对照组（P＜0.05）；③两组PaO2、PaCO2、FiO2、氧合指数、呼吸指数及PaO2/FiO2变化趋势 比较，差异有统计学意义（F=423.454、201.429、215.629、298.491、976.318和154.852，均P=0.000）。见表2。

2.3 两组治疗前后CC16和KL-6水平比较

观察组治疗前后CC16和KL-6水平比较，经配对t检验，差异有统计学意义（t=66.460和95.953，均P=0.000），治疗后72 h 均低于治疗前；对照组治疗前后CC16和KL-6水平比较，经配对t检验，差异有统计学意义（t=33.446和75.431，均P=0.000），治疗后72 h 均低于治疗前。两组治疗后72 h 血清CC16和KL-6水平比较，经独立样本t检验，差异有统计学意义（t=36.713和29.531，均P=0.000），观察组低于对照组。见表3。

表2 两组不同时间点的血气分析指标比较（n =104，±s）

表2 两组不同时间点的血气分析指标比较（n =104，±s）

注：†与0 h 比较，P ＜0.05。

组别PaO2/mmHg PaCO2/mmHg FiO2/%0 h 24 h 72 h 0 h 24 h 72 h 0 h 24 h 72 h观察组 42.5±7.8 70.6±9.7† 82.4±10.1† 66.5±12.5 45.0±9.7† 38.4±7.2† 86±17 46±14† 41±11†对照组 43.5±8.4 61.0±8.6† 76.4±9.5† 65.2±11.4 49.3±9.9† 42.5±6.4† 84±14 55±13† 46±10†组别氧合指数/% 呼吸指数/% PaO2/FiO2 0 h 24 h 72 h 0 h 24 h 72 h 0 h 24 h 72 h观察组 8.5±1.3 5.9±0.8† 4.7±0.5† 2.6±0.4 1.2±0.2† 0.7±0.1† 247.6±27.4 325.5±27.4† 355.5±27.6†对照组 8.6±1.2 6.7±0.7† 5.5±0.6† 2.5±0.4 1.6±0.1† 0.9±0.1† 253.9±21.0 284.6±23.2† 305.4±26.5†

2.4 两组机械通气时间、住院时间比较

观察组机械通气时间、住院时间分别为（107.2±45.3）和（462.3±347.6）h，对照组分别为（137.5±52.1）和（592.5±299.5）h。两组机械通气时间、住院时间比较，经独立样本t检验，差异有统计学意义（t=4.480和2.890，P=0.000和0.004），观察组低于对照组。

2.5 两组患儿并发症、病死率比较

两组患儿VAP、并发症总发病率比较，经χ2检验，差异有统计学意义（χ2=4.333和8.779，P=0.037和0.003），观察组低于对照组。见表4。

表3 两组治疗前后CC16和KL-6水平比较（n =104，±s）

表3 两组治疗前后CC16和KL-6水平比较（n =104，±s）

CC16/（pg/ml）KL组别-6/（u/ml）0 h 72 h 0 h 72 h观察组 0.56±0.04 0.18±0.03 281.6±22.4 52.3±9.6对照组 0.57±0.05 0.36±0.04 277.4±20.6 98.4±12.7

表4 两组并发症、病死率比较 [n =104，例（%）]

3 讨论

新生儿呼吸系统尚未发育成熟，特别是早产儿，其肺部气道阻力高、储备功能相对较弱，容易出现呼吸肌萎缩的情况，导致呼吸衰竭发病率较高，同时呼吸衰竭也是造成新生儿死亡的主要因素之一[9-12]。呼吸衰竭患儿由于肺部通气、换气功能受阻，肺氧合功能降低，导致新生儿机体出现缺氧和二氧化碳潴留，引起各器官代谢紊乱，生理功能受到明显抑制。因此，及时有效地解除呼吸衰竭，纠正缺氧非常重要[13-14]。

无创高频振荡通气是一种新型的无创通气模式，其高频率、低潮气量的气流使肺泡压变化程度很小，更能减轻高容量和高压力带来的肺损伤[15]。本研究发现，观察组患儿治疗后总有效率高于对照组，这与无创高频振荡通气能迅速改善氧供，清除二氧化碳，从而维持酸碱平衡，快速改善呼吸困难密切相关，而在本研究中也发现了观察组机械通气时间及住院时间低于对照组。与对照组相比，观察组患儿氧合指数、呼吸指数、FiO2和PaCO2降低，PaO2和PaO2/FiO2升高，表明使用高频通气气体交换功能更优，能更快速改善氧气供给，这也是无创高频振荡通气的优势所在。无创高频振荡通气是直接将高频率、低潮气量的气流通过无创的方式快速地喷入气道内，通过泰勒型扩散、肺的摇摆、分子弥散等使肺内气体弥散更加充分，可减少气道中的压力波动，使肺处于均匀充气及合适容量状态，迅速改善氧合及气体交换，清除二氧化碳，降低撤机失败的风险[16]。

血清CC16是存在于支气管肺泡灌洗液中最丰富的蛋白质，用于监测肺部血气屏障的完整性，并且抑制炎症介质的表达，具有较强的抗炎作用 ，可拮抗外源性异物蛋白[17]。KL-6是一种存在于Ⅱ型肺泡上皮细胞中的炎症介质，对特定细胞的趋化作用较强（如肌纤维母细胞）。一旦肺部细胞受损，I型肺泡上皮细胞大量凋亡，促进Ⅱ型细胞代偿增生，KL-6表达水平明显上升，并释放至肺泡内液，渗入血液循环系统，促使外周血液KL-6水平上升[18]。有研究表明CC16和KL-6与肺组织损伤机制有密切关系，其升高程度与病情严重程度呈正相关，有助于检测机械通气造成的肺损伤，可作为病情的参考指标[19]。本研究发现，两组患儿治疗后的血清CC16和KL-6 均降低，且观察组低于对照组。无创高频振荡通气能够通过共振效应增加肺泡通气，减小气道阻力，促进呼吸道纤毛运动，促进肺部炎症异物等的排出，从而显著减轻肺组织的损伤和炎症反应[20]。本研究还发现，观察组并发症总发病率低于对照组。无创高频振荡通气中持续存在的气道压起到机械性支气管扩张作用，防止细支气管的气道闭陷，减小机械通气时间。其相比于间歇性通气明显减少了患儿发生感染的机会，同时也减少了气管插管过程中的风险和并发症总发病率[21]。

综上所述，无创高频振荡通气治疗新生儿临床疗效显著，能够改善患儿血气指标，降低CC16、KL-6水平，其并发症总发病率及病死率较低。