N-(2-氨基-5 -氟苯基)-4-[N-(吡啶-3-丙烯酰)氨甲基]苯甲酰胺的合成工艺探讨

李 晋，李 丹

(1.四川化工职业技术学院 ， 四川 泸州 646099;2.泸州职业技术学院 ，四川 泸州 646000)

N-(2-氨基-5 -氟苯基)-4-[N-(吡啶-3-丙烯酰)氨甲基]苯甲酰胺，是由我国自主研发的一种抗肿瘤新药，目前已获得美国食品药品监督管理局的临床批文。中文名：西达本胺，是亚型选择性组蛋白去乙酰化酶口服抑制剂首个适应症为复发及难治性外周T细胞淋巴瘤。对包括皮肤淋巴瘤在内的各种淋巴瘤具有确切疗效，同时还对一些其他实体肿瘤如肺癌、肾癌、大肠癌、子宫内膜癌等具有病情稳定的作用。该产品是主要对抗淋巴瘤，目前同类药物全球仅3家企业生产，其中两家在美国，每月治疗费用分别为28万元和14万元，而西达本胺每月治疗费用仅为2万多元。但对于一般家庭来说，费用仍然较高，主要原因是生产工艺较复杂，三步合成总收率仅29%，收率较低。为此，开展提高合成收率研究，减低生产成本，从而降低药品的价格，减轻患者医疗费用，具有非常重要的意义。

1 N-(2-氨基-5 -氟苯基)-4-[N-(吡啶-3-丙烯酰)氨甲基]苯甲酰胺生产工艺流程

1.1 以吡啶甲醛为起始原料生产工艺流程[1-2]

以吡啶甲醛为起始原料，通过Knoevenagel反应，制得吡啶丙烯酸，然后以N,N-碳酰二咪唑为催化剂,通过二步酰化反应，合成目标产物。以吡啶甲醛为起始原料反应原理见图1。

图1 以吡啶甲醛为起始原料反应原理

本工艺生产方法条件温和，操作简便，适合工业化生产。

1.2 以3-(3-吡啶)丙烯酰胺与4-(溴甲基)苯甲酸为起始原料的生产工艺流程[2]

由3-(3-吡啶)丙烯酰胺与4-(溴甲基)苯甲酸反应得到中间体N-(甲基-4-苯甲酸)-3-吡啶丙烯酰胺，中间体N-(甲基-4-苯甲酸)-3-吡啶丙烯酰胺与3，4-二胺基氟苯反应得到N-(2-氨基-5-氟苯基)-4-[N-(吡啶-3-丙烯酰)氨甲基]苯甲酰胺。以3-(3-吡啶)丙烯酰胺与4-(溴甲基)苯甲酸为起始原料的生产流程见图2。

图2 以3-(3-吡啶)丙烯酰胺与4-(溴甲基)苯甲酸为起始原料的工艺流程

本合成方法其优点：克服了产品纯度低，杂质多的缺点。具有条件温和，易控制，产品纯度高，杂质少的特点，基本符合绿色化学的要求。

2 由4-[N-(吡啶-3)- 丙烯酰氨甲基]苯甲酸-4-苯甲酸与对氨甲基苯甲酸合成反应得到西达本胺的合成工艺探讨

由4-[N-(吡啶-3)- 丙烯酰氨甲基]苯甲酸-4-苯甲酸与对氨甲基苯甲酸合成反应得到西达本胺的合成反应路线见图3。

图3 西达本胺的合成反应路线

2.1 第一种合成工艺

在4-[N(吡啶-3)丙烯酰氨甲基]苯甲酸中，加入N,N-碳酰二咪唑，45℃油浴加热搅拌，1h后溶液澄清,取三口瓶,加人新蒸馏干燥过的四氢呋喃,通氮气保护,10min后加入对氟邻苯二胺,溶解后把中间体加入到三口瓶中,溶液为草绿色,加三氟乙酸,反应3h后,溶液变的混浊,24h后有大量固体析出,陈化过夜,抽滤,用四氢呋喃淋洗,得产物,计算收率。详见表1中的1、2合成工艺。

2.2 第二种合成工艺

将4-[N(吡啶-3)丙烯酰氨甲基]苯甲酸，溶于四氢呋喃中，冰浴下滴加四氢呋喃盐酸气，调节pH值至7。冰浴下滴加三氟乙酸并通氮气保护，搅拌15min后将原料对氟邻苯二胺加入反应体系，控温25℃搅拌2h，蒸去溶剂，得到西达本胺粗产品。向西达本胺粗产品中加四氢呋喃，加热回流至溶清，经过脱色，热过滤，使用丙酮逼晶，过滤，用丙酮冲洗滤饼得到西达本胺精品，70℃干燥4h，称重，测纯度，计算收率。详见表1中的3、4、5、6、7合成工艺。

表1 N-(2-氨基-5 -氟苯基)-4-[N-(吡啶-3-丙烯酰)氨甲基]苯甲酰胺的合成工艺参数及收率汇总

2.3 提高合成收率的探讨

(1)将西达本胺粗产品中加四氢呋喃，加热回流至溶清，经过脱色，热过滤，使用丙酮逼晶，过滤，用丙酮冲洗滤饼得到西达本胺精品，收率较高。所以使用丙酮逼晶，过滤，用丙酮冲洗滤饼，得到西达本胺精品，可以使合成的收率提高。相对结晶度大小顺序为：丙酮>四氢呋喃>乙酸乙酯>乙醇>甲苯。主要是丙酮诱导结晶的结晶度要高于四氢呋喃。

(2) 4-[N(吡啶-3)丙烯酰氨甲基]苯甲酸与四氢呋喃的质量比为1∶8～10，调节pH值得终点在6～7。第二次加四氢呋喃的用量为西达本胺粗品质量的5～7倍，高于7倍后，收率就要减低。

3 结论

(1)将西达本胺粗产品中加四氢呋喃，加热回流至溶清，经过脱色，热过滤，使用丙酮逼晶，过滤，用丙酮冲洗滤饼得到西达本胺精品，收率较高，主要是使用丙酮诱导结晶的结晶度，要高于使用四氢呋喃诱导结晶的结晶度。

(2) 4-[N(吡啶-3)丙烯酰氨甲基]苯甲酸与四氢呋喃的质量比为1∶8～10。第二次加四氢呋喃的用量为西达本胺粗品的质量比为1∶6～6.5，收率较高。