降糖药物剂型研究进展

庄忠宝，邹 芳

(1 河北北方学院药学系，河北 张家口 075000；2 河北北方学院第一附属医院呼吸内科，河北 张家口 075000)

糖尿病是一种以血糖浓度高为特征的长期慢性代谢性疾病，常伴有高血压、高血脂、能量代谢紊乱等并发症[1]，已经成为全世界共同关注的问题。据统计，截止到2025年，全世界糖尿病患者将达到3.8亿人[2]。本文对国内外近些年来治疗糖尿病药物的剂型进行综述，为后续剂型研发和生产中提供一些参考。

1 常规剂型

1.1 片 剂

片剂是药物制剂中最常见的剂型之一，以其服用方便、易携带和生产成本低等优点而被广泛使用。罗格列酮归类于噻唑烷二酮类降糖药，属于过氧化物酶体增殖物激活受体激动剂，是胰岛素的增敏剂。研究发现[3]，单独罗格列酮片给药组患者和皮下注射诺和锐的基础上联合口服格列美脲、二甲双胍组患者血糖、胰岛素抵抗指数和三酰甘油均明显下降，且前者要优于后者(P<0.01或P<0.05)。如今，中草药降糖越来越得到世界的青睐，许多化学合成药物都是以中草药中某些活性成分作为先导化合物作为基础而研究的。金芪降糖片[4]有多种活性组分，其中芪总黄酮、黄芪总皂苷、金银花总有机酸、黄连总生物碱为4个标准组分，因此金芪降糖片具有多组分多靶点协同抗糖尿病的作用。另外，设计速溶、服用方便，口感良好的口服跑泡腾片能够增加患者服用的顺应性[5-6]。

1.2 胶囊剂

胶囊剂也是临床上常用的剂型之一，以其提高药物稳定性和能掩盖不良嗅味等优点而被广泛应用。研究发现[7]，患者服用益心舒胶囊和脉血康胶囊在改善糖尿病肾病临床症状上明显优于对照组，治疗组三酰甘油、空腹血糖、糖化血红蛋白、血沉方程k值、纤维蛋白原、超敏C反应蛋白、胱抑素C、血β微球蛋白、24 h尿蛋白定量均有明显改善。

1.3 滴丸剂

滴丸剂是将药物与适当的基质加热混匀后滴入不相溶的冷凝液中并收缩冷凝而制成的小丸，主要应用于提高难溶性药物的生物利用度。研究发现[8]，服用芪参益气滴丸3个月后的患者左室舒张末期内径、左室舒张末期容积、左室收缩末期容积较对照组明显降低(P<0.05)，血浆心钠素水平较对照组降低(P<0.05)，左室射血分数明显提高(P<0.05)，C反应蛋白水平明显降低。

1.4 颗粒剂

颗粒剂将药物与适宜的辅料配合而制成的颗粒状制剂，因其可以直接吞服、吸收快等优点，而越来越受到患者的青睐。尿毒清颗粒[9-10]能够有效改善糖尿病肾功能不全患者的肾功能及炎症水平，且较常规基础治疗的临床疗效更佳，有望提高患者的生活质量。

1.5 膏 剂

膏剂是指选用相宜的基质与药物通过适宜的方法而制成的膏状制剂。研究发现[11]，益气养阴膏方(膏剂)能够明显改善糖尿病患者早期肾功能损害的作用，在预防和治疗糖尿病早期肾功能损害方面具有重要价值。

1.6 透皮凝胶剂

透皮给药是指贴于皮肤上，药物经过皮肤吸收而产生的作用疗效的薄片状制剂。格列美脲是FDA批准的第1个可联合胰岛素使用的口服降糖药，具有起效快、作用持久等优点。然而其具有半衰期短、胃肠道刺激等缺陷，可通过制备凝胶剂进行改善，以提高生物利用度[12]。

1.7 注射剂

注射剂是指将药物注入体内的一种给药方式，在治疗糖尿病中主要是针对于胰岛素及其类似物。胰岛素注射剂通过将胰岛素注入皮下，已达到全身的作用效果，可避免蛋白质类药物被胃酸破坏。然而，长时间给药患者顺应性差等缺陷又限制其在临床上的应用。另外，注射的不同时间点也回显著影响治疗效果[13]。随着科技的发展，胰岛素注射剂也得到了长足的进步，逐渐开发出了笔试注射器、胰岛素泵和喷射注射器系统等[14]。

1.8 其 他

目前，降糖药物外用制剂也发展的比较迅速，其中包括气雾剂、喷雾剂粉雾剂、滴鼻剂等等，主要适用于吞咽困难的老人、卧床体位受限者及餐后血糖的控制，用于治疗非胰岛素依赖型糖尿病患者[15]。如今，在我国中药依然依然占据很大市场，因此外用制剂也得到了发展，包括散剂、搽剂、涂膜剂等[16]。

2 新剂型

2.1 缓控释制剂

如今，缓控释制剂已经成为当下研究非常热门的剂型之一，它具有缓慢持续给药、维持血药浓度恒定、给药频率低等优点[17]。

2.1.1 缓释制剂

二甲双胍适用于2型糖尿病的治疗，尤其适合于肥胖型的糖尿病患者，且联合用药后的降糖效果增强。研究发现[18]，服用瑞格列奈联合二甲双胍缓释片的患者治疗四周后空腹血糖和餐后2小时血糖水平较治疗前明显降低，降糖作用效果明显(P<0.05)；治疗12周后空腹胰岛素及餐后2 h胰岛素均较治疗前明显上升(P<0.05或P<0.01)，体质指数较治疗前上升。此外，又有研究报道[19]，所制备的胰岛素缓释微胶囊相比于溶液具有明显的缓释效果，从而延长了该药物降糖的时间。

2.1.2 控释制剂

二甲双胍控释片能够长时间匀速的释放药物，可有效维持体内血药浓度恒定[20]。格列吡嗪控释片联合盐酸二甲双胍肠溶片[21]具有较好的降糖疗效，还能够显著降低血脂水平，且药物安全性好，能够在临床上被推广应用。达美康控释片联用甘精胰岛素治疗2型糖尿病方案有效，能够减少低血糖发生的概率[22]。

2.1.3 速释制剂

速释制剂是一种快速崩解或快速溶解的固体制剂，其具有起效快、吸收充分以及生物利用度高等优点，被应用于治疗心血管疾病等突发症。溴隐亭速释制剂可改善2 型糖尿病患者的胰岛素抵抗，联用磺酰脲后禁食血浆葡萄糖和糖基化血红蛋白水平有明显下降。格列美脲口腔崩解剂[23]是唯一一个被FDA认可的可与胰岛素联用的磺脲类药物，在口腔中可迅速崩解，药效发挥迅速，适合于吞咽困难的患者。

2.2 靶向制剂

靶向制剂能够将药物选择性的将药物浓集于靶器官、靶组织或靶细胞，能够降低非靶部位的药物浓度，从而降低药物对正常细胞或组织的毒性作用。随着糖尿病病理学的研究深入，应用于糖尿病治疗的靶向制剂也得到了突破性进展。

2.2.1 脂质体

胰岛素脂质体的构建能很好地将胰岛素包裹于脂质体内部，可抵抗胰蛋白酶对胰岛素的降解[24]。Agrawal等[25]用层层组装的方法制备载胰岛素的磷脂/胆固醇/硬脂酰胺脂质体，具有相反电荷的电解质双层包衣的脂质体结构，能够保持稳定。此外，通过叶酸与聚乙二醇的修饰能够有助于脂质体穿过胃肠道屏障，糖尿病大鼠服用后可维持18 h的降糖效果。

2.2.2 微 球

微球是由高分子材料制成的一类载体，能够将药物包裹以保护药物免受胃肠道破坏，且具有一定的靶向性。前列地尔微球能够少早期糖尿病肾病及肾功能正常的临床糖尿病肾病患者的蛋白尿，并且改善肾功能，而不影响血糖水平，可辅助治疗糖尿病肾病[26]。闫彩凤等[27]以聚乙二醇壳聚糖为载体，通过乳化交联法制备胰岛素微球，所释放出的胰岛素结构保持不变。

2.2.3 纳米剂型

纳米剂型在实现靶向给药都表现出了广阔的前景，成为药剂靶向领域的研究热点之一。它们能够改变药物在体内的药动学特征，提高药物在靶组织中的浓度，从而提高生物利用度、降低毒副作用。藻酸双酯钠纳米剂型[28]由于分子量小，易于通过人体生物屏障及细胞膜、生物利用度高，可有效治疗糖尿病心肌病左室功能不全，其改善微循环功能与阳性对照药物德纳一致，同时降糖效果要优于德纳。纳米剂型口服给药后进入胃肠道环境，而肠道是药物吸收的主要场所，但由于肠粘膜等生物屏障会阻碍药物吸收，导致生物利用度降低。刘智强等[29]构建黏膜细胞特异性多肽修饰的载胰岛素口服纳米粒可跨越Caco-2 细胞膜，可克服体内物理屏障，将药物靶向输送到病灶组织，且给药10 h后还能稳定的发挥降血糖作用。

2.2.4 结肠靶向剂型

由于胃液中的pH较低，导致蛋白类的药物结构易被破坏，而肠道内的pH接近中性，蛋白水解酶活性较低，药物结构保持稳定，因此，蛋白类药物结肠靶向定位给药一直是研究的热点之一。Rubinstein等[30]以果胶钙为结肠靶向材料包衣制胰岛素片剂，在结肠处被正常菌丛降解而释放药物，经糖尿病狗口服显示，其降血糖效果较好。

2.3 葡萄糖敏感性给药系统

葡萄糖敏感性自调试给药系统基于血糖浓度的变化而调控药物释放，提高疗效和生物利用度，获得最佳治疗效果。目前研究中主要的葡萄糖敏感性给药剂型包括载有葡萄糖氧化酶体系、载有苯硼酸体系、载有刀豆蛋白A体系[31]，目前还都处于实验阶段，还需进一步研究。虽然现在许多新剂型的问世，但研究尚未成熟，还需进行不断的改良实验，研发出安全、有效、低毒、服用方便的制剂，能够更加有效地治疗糖尿病。