miR-205在肿瘤中的研究进展*

张 文 综述，曹志国 审校

(皖西卫生职业学院，安徽六安 237000)

微小RNA(miRNA)是一类长19～25个核苷酸的内源性非编码RNA，其主要通过沉默或降解信使RNA(mRNA)在转录后调节基因表达，阻碍mRNA翻译成蛋白质[1]。miRNA的异常表达可能导致肿瘤的发生和发展[2]。目前关于微小RNA-205(miR-205)的作用仍然存在争议，其被证明既可促进肿瘤细胞增殖，又可作为肿瘤抑制因子发挥抑制肿瘤侵袭的作用[3]。因此，关于miR-205在不同肿瘤中的具体作用机制还有待进一步研究。

1 miR-205的结构特征与生物学作用

miR-205属于小型非编码RNA，与miR-200家族有关[4]。在人体内，miR-205位于1号染色体长臂的第2个内含子上，不靠近其他miRNA，其编码的基因序列为5′-UCCUUCAUUCCACCGGAGUCUG-3′。研究表明，miR-205的细胞特异性表达被定位在上皮组织中[5]。在胚胎发育过程中，miR-205被检测到作为内外胚层分化和精原形成两种生理过程的关键调控因子之一，miR-205的诱导表达可刺激多能性胚胎干细胞的胚外内胚层细胞形成和黏附，或触发多能性细胞的祖细胞，调节精子形成[6]。miR-205还被发现与人类原代滋养细胞的发育有关，miR-205的表达水平升高能够抑制胎盘发育调节因子[7]。miR-205的另一个重要生理作用是通过靶向前脂肪细胞中的糖原合酶激酶3β(GSK-3β)，导致β-连环蛋白(β-catenin)的去磷酸化、Wnt信号通路的激活，从而抑制脂肪形成[8]。miR-205-5p可通过靶向Smad2和抑制Akt信号通路抑制增生性瘢痕成纤维细胞增殖，诱导细胞凋亡，在增生性瘢痕形成中发挥重要作用[9]。miR-205还可通过靶向人类表皮生长因子受体3(ErbB3)、血管内皮生长因子A(VEGFA)、锌指E盒结合蛋白1(ZEB1)、ZEB2等在乳腺癌、黑色素瘤、肾癌、胶质母细胞瘤和肺癌中发挥抑癌作用，以及通过调节乳腺癌、鼻咽癌和肺鳞癌中的人第10号染色体缺失的磷酸酶(PTEN)、肿瘤坏死因子受体相关因子2(TRAF2)和含SH2结构域的肌醇5磷酸酶2(SHIP2)发挥肿瘤启动子的双重作用[10]。同时，miR-205还与肿瘤的放射抗性、化学疗法抗性有关，对肿瘤的预后预测有重要意义[11]。

2 miR-205在肿瘤中的表达及意义

2.1miR-205与乳腺癌 乳腺癌是全球主要的公共卫生问题之一，我国乳腺癌的发病率和病死率也在迅速增加。乳腺癌是一种复杂的疾病，具有显著的分子异质性。XIAO等[12]研究发现，在具有高度迁移能力和侵袭性的三阴乳腺癌(TNBC)细胞中，miR-205表达水平极低，其可通过下调整合素α5抑制TNBC细胞转移。MAYORAL-VARO等[13]也发现，在SUM159PT细胞(属于TNBC细胞系)中，miR-205可抑制其靶标VEGFA、ErbB3、ZEB1、Fyn和Lyn A/B的表达，从而减少细胞增殖。GUAN等[14]也发现，miR-205是一种针对基底样乳腺癌(BLBC)的miRNA特异性基因，其可通过直接靶向和负调控原癌基因Krüppel样因子12(KLF12)发挥抑癌基因的作用，miR-205和KLF12可作为BLBC诊断和治疗的潜在生物标志物。谷氨酰胺转移酶2 (TG2)在多种肿瘤中可诱导上皮细胞间质转化(EMT)。SEO等[15]研究发现，在乳腺癌中TG2通过抑制miR-205的表达来诱导乳腺癌细胞中的EMT，而miR-205又可通过下调EMT标记物ZEB1的表达来抑制EMT。STANKEVICINS等[16]对从同一患者乳腺癌进展的不同阶段获得的21T系列细胞系进行了miRNA全局表达分析，发现与非侵入性细胞相比，miR-205-5p是在转移细胞系中唯一下调的miRNA，提示乳腺癌细胞迁移能力与miR-205-5p表达水平呈负相关。MA等[17]也证明了miR-205-5p可能通过抑制内质网蛋白29(ERp29)表达来抑制乳腺癌细胞对吉西他滨的耐药性。上述研究均证实了miR-205在乳腺癌发生、发展中发挥着抑癌作用，但其机制还需进一步研究。

2.2miR-205与结直肠癌(CRC) CRC是人类最常见的胃肠道恶性肿瘤之一，其早期转移是CRC患者死亡的主要原因[18]。有研究表明，在CRC患者的肿瘤标本中，蛋白酶激活受体2(PAR2)水平与miR-205表达水平呈负相关，与骨成型蛋白受体1B(BMPR1B)表达水平呈正相关。PAR2的激活可减少miR-205表达水平， 其可通过miR-205/BMPR1B途径促进CRC肿瘤细胞迁移[19]。LI等[20]研究发现，miR-205在CRC组织和细胞系中的表达水平明显下调，体外研究显示，miR-205的过表达抑制了CRC细胞增殖、迁移和侵袭。此外，cAMP反应元件结合蛋白1(CREB1)被鉴定为miR-205的靶标，miR-205通过靶向CREB1基因抑制CRC细胞增殖、迁移和侵袭，从而发挥肿瘤抑制因子作用。LONG[21]发现FBXW7α/miR-205途径在肿瘤相关巨噬细胞极化中起着重要作用,因此，可通过调节肿瘤微环境中巨噬细胞FBXW7α/miR-205途径阻止CRC进一步发展。国内相关研究发现，CRC转移患者miR-205表达水平明显低于未转移患者和健康对照者，且miR-205表达水平与特异AT序列结合蛋白2(SATB2)表达水平呈明显正相关，推测miR-205可能在CRC肿瘤细胞侵袭、转移中发挥作用[22]。因此，miR-205有望成为CRC的潜在治疗靶标。

2.3miR-205与卵巢癌 卵巢癌是最常见的致命性肿瘤之一，卵巢癌患者的5年生存率<45%[23]。研究发现，miR-205的表达水平在卵巢癌组织中显著上调，并与卵巢癌患者不良预后相关，miR-205过表达可促进体外卵巢癌细胞增殖和侵袭，且高水平miR-205与卵巢癌患者的高病理分级和晚期临床分期相关[24]。CHU等[25]研究发现，PTEN和Smad4是miR-205的关键靶基因，在卵巢癌组织中，PTEN和Smad4的表达水平明显下调；在体外研究中，miR-205过表达明显抑制Smad4和PTEN的表达。WEI等[26]也发现，miR-205对卵巢癌细胞系(OVCAR-5、OVCAR-8和SKOV-3)的侵袭具有促进作用，miR-205通过直接靶向转录因子21(TCF21)减弱了TCF21对细胞侵袭的抑制作用。基质金属蛋白酶(MMP)在肿瘤侵袭和转移中起重要作用，TCF21可抑制MMP-2和MMP-10，降低卵巢癌细胞的侵袭能力。miR-205在卵巢癌中主要发挥促癌作用。

2.4miR-205与肝癌 肝癌是全球癌症相关死亡的第3大常见原因。目前，在肝癌诊断和治疗等方面的研究虽取得了一定进展，但由于肝癌复发率高，对常见化疗、放疗药物的耐药性等原因，导致肝癌患者的预后仍然较差，肝癌患者和肝内或肝外转移癌患者的5年生存率<5%[27-28]。研究表明，miR-205在肝癌细胞、组织和细胞系中表达水平下调，异位miR-205表达可抑制肝癌细胞增殖、迁移和侵袭。此外，VEGFA被鉴定为肝癌细胞中miR-205的功能性下游靶标，miR-205通过直接靶向VEGFA抑制肝癌细胞的生长和转移[29]。但有研究发现，miR-205可能通过靶向肝癌细胞中的3′非翻译区负向调节泛素特异性肽酶7(USP7)蛋白的表达水平，而USP7蛋白的表达水平下调通常有助于肿瘤转化[30-32]。在分子水平上，USP7已被确定为p53信号通路的关键调节因子，其具有稳定和防止p53蛋白降解的作用，故USP7缺乏会导致诱变的基因组不稳定性增加[33]。SHAO等[34]研究发现，经5-氟尿嘧啶(5-Fu)处理后的Bel-7402细胞中miR-205-5p的表达水平上调，抑制miR-205-5p的表达可通过PTEN/JNK/ANXA3途径逆转肝癌对5-Fu的化学治疗抗性。因此，在已有文献报道中，miR-205在肝癌中发挥的作用具有双重性。

2.5miR-205与其他肿瘤 ZHANG等[35]研究发现，膀胱癌中脑源性神经营养因子(BDNF)rs6265的多态性可抑制miR-205的表达，从而上调细胞周期蛋白J在膀胱癌中的表达，促进膀胱癌细胞的增殖。LI等[36]研究发现，甲状腺癌组织中miR-205的表达水平降低，miR-205可通过靶向Yes相关蛋白1(YAP1)抑制肿瘤细胞生长和侵袭，其可能成为治疗甲状腺癌的新靶点。此外，有研究表明，miR-205在胶质母细胞瘤组织和细胞系中的表达水平下降，miR-205可通过靶向和负调控ZEB1，抑制Akt/mTOR信号传导途径激活，阻止EMT进程，从而抑制胶质母细胞瘤的迁移和侵袭[37]。一项关于口腔鳞状细胞癌的研究发现，miR-205-5p可直接调节金属蛋白酶-2(TIMP2)，从而抑制前基质TIMP2活化，抑制肿瘤细胞迁移和侵袭[38]。

3 结 语

miR-205在多种类型肿瘤中均发挥着重要的生物学作用，其既具有促进肿瘤发生、发展的促癌作用，也具有抑制肿瘤发生、发展的抑癌作用，为临床肿瘤的诊断、治疗提供了新的思路。但目前关于miR-205在肿瘤中的作用机制尚不完全明确，仍需进一步研究证实。