对间氨基苯酚双氯化反应的研究

张家星，潘正凯，罗鸿文

（安徽省化工研究院，安徽合肥230041）

2,4-二氯-5-异丙氧基苯胺这一类中间体在农药原药合成中有很重要的应用，是噁草酮和丙炔噁草酮活性除草剂合成中涉及的关键中间体[1]。

目前2,4-二氯-5-异丙氧基苯胺这类中间体工业化合成路线主要以2,4-二氯苯酚为原料，经过酯化、硝化、水解、醚化、还原得到[2-3]，具体反应方程式如下：

该路线合成方法会产生大量难以循环利用的废酸和废水，步骤较多，操作困难。

还有文献[4-9]报道的路线是以间氨基苯酚为初始原料，经酰化、氯化、水解、醚化反应或者经酰化、醚化、氯化、水解反应步骤生产噁草酮胺醚中间体。具体反应的先后顺序有所区别，但都是使用氯气做氯化试剂，氯化反应收率低，氯气也比较危险，导致合成总体产率较低。

我们使用磺酰氯作为氯化试剂[10-15]，大幅度提高了反应收率，以间氨基苯酚为初始原料，酰化和氯化一锅法反应，合成了2,4-二氯-5-羟基乙酰苯胺化合物。合成路线如下：

安捷伦气相色谱仪；安捷伦液相色谱仪；Bruker AV 400 核磁共振仪，熔点仪。间氨基苯酚、乙酸酐、乙腈、磺酰氯、乙酸乙酯、氯仿、DMF、1,4-二氧六环，以上均为试剂级。

1.2 实验步骤

1 实验部分

1.1 仪器及试剂

1.2.1 3-羟基乙酰苯胺的合成

在装有机械搅拌、温度计和冷凝管的500 mL 四口圆底烧瓶中，加入间氨基苯酚5.45 g、乙腈250 mL、乙酸酐5.36 g，混合后常温下搅拌5 min，然后缓慢升温到70℃回流反应3 h。监测终点到达后冷却降温到30℃以下等待下一步反应。

1.2.2 2,4-二氯-5-羟基乙酰苯胺的合成

向上一步30℃左右的乙腈混合体系中，缓慢滴加14.2 g磺酰氯溶液，滴加完毕，在70℃左右保温回流反应3 h。液相跟踪监测反应到达终点后，低温冷却到0℃，析出固体，直接过滤，用少量冰乙腈溶剂洗涤滤饼得到2,4-二氯-5-羟基乙酰苯胺固体10.1 g，两步收率92%。滤液可以重蒸回收乙腈溶剂重复利用。熔点>230℃。

1H-NMR(CDCl3)δ:10.50(s,1H),9.37(s,1H),7.56(s,1H),7.47(s,1H),2.10(s,3H).

2 分析与讨论

2.1 溶剂对氨基保护反应的影响

表1 不同溶剂对酰化反应的影响

由表1可以看出，溶剂效应对胺基保护的酰化反应不是特别明显，基本都能以很好的收率得到乙酰基保护的产物。

2.2 溶剂对氯化反应的影响

表2 不同溶剂对氯化反应的影响

由表2可以看出，不同的溶剂和温度对氯化反应有较大的影响。低温下由于氯化产物在溶剂中的溶解性降低，随着反应进行，会出现搅拌困难的现象，难以达到终点。

3 结论

用乙酸酐保护间氨基苯酚的氨基，尝试过多种有机溶剂，在不同条件下，基本都能发生反应，只是收率有差别。用乙腈等做溶剂可以和氯化实现一锅法操作，简单高效，处理也方便。

使用磺酰氯进行氯化反应时，对溶剂的量有一定的要求，溶剂太少，反应过程中容易析出大量固体，出现搅拌困难的现象。氯化反应对磺酰氯的投料量也有要求，一般为理论2.0 当量，太少转化不完全，中间体过多；太多反应速度太快，副产物也随之增多。反应结束降温速度不易过快，不然容易出现大面积结块，抽滤困难。

本文提供了一种磺酰氯作为氯化试剂，对间氨基苯酚进行双氯化反应，简单高效地得到了2,4-二氯-5-羟基乙酰苯胺产物。这类产物可以经过转化得到关键含氯的苯胺类中间体。