新型ADP-P2Y12受体拮抗剂研究进展

王添艳 孙增先

心血管疾病（cardiovascular disease，CVD）作为全人类的头号死因，正在严重威胁人类健康，据2017年版《中国心血管病报告》[1]，我国CVD患者约有2.9亿例，其中脑卒中1 300万例，冠心病1 100万例。血小板活化与聚集是CVD的重要致病因素，因此抑制血小板聚集是临床治疗和研究CVD的首选方向。阿司匹林（aspirin，ASP）联合P2Y12受体拮抗剂的双联抗血小板治疗（dual antiplatelet therapy,DAPT）已经成为急性冠脉综合征（acute coronary syndrome,ACS）[2]和行经皮冠状动脉支架术（percutaneous coronary intervention，PCI）[3]患者的治疗基石。二磷酸腺苷（adenosine diphosphate，ADP）是体内重要的血小板激活剂，它可以激活血小板，引起凝血。血小板膜上有3个ADP受体，分别是P2X1、P2Y1、P2Y12，其中P2X1是激活三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP）的离子通道，主要参与血小板形状的改变以及因低浓度胶原和高剪切力形成的局部血栓；P2Y1与Gq蛋白偶联，激活ADP诱导的血小板聚集，同时参与血小板形状改变；而P2Y12则与Gi蛋白偶联，扩大和稳定血小板聚集效应[4]。因此抑制P2Y12受体的活性，是抑制血小板聚集的主要方向。

目前，ADP-P2Y12受体拮抗剂是临床重要的抗血小板药物，其中一代噻氯匹定因不良反应多，疗效差，已经被二代氯吡格雷（clopidogrel，CLO）所取代[5]。而CLO作为前药，本身并无活性，口服经肠道吸收后大约85%的 CLO 被羧酸酯酶-1（human carbxvlesterase，hCE1）代谢为无活性的CLO羧酸，剩下不足20%的CLO经过肝脏细胞色素P450酶系两步代谢为活性巯基代谢物，进而与P2Y12受体发生不可逆结合，起到抑制ADP诱导的血小板聚集作用[2]。但是，CLO作为前体药物，不仅起效慢，药效撤销时间长，而且血小板抑制作用不完全，大量临床数据显示，部分服用CLO的患者存在“抵抗”现象，而这种抵抗与患者自身的CYP450、PON1代谢酶基因多样性以及合并用药等有关[6]。鉴于此，新型ADPP2Y12受体拮抗剂的研究与发展变得极其重要，本文就近年来新型ADP-P2Y12受体拮抗剂的研究进展作一综述，以期为临床合理用药提供参考。

1 普拉格雷（prasugrel，PRA）

作为第三代ADP-P2Y12受体拮抗剂的PRA，最早于2009年2月在欧洲获得批准上市[7]，并于7月获美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市[8]。PRA和CLO一样属于噻吩并吡啶类药物，需要经过代谢才能发挥药理活性：口服后，大约79%的PRA被吸收进入体内，随后在hCE的作用下迅速水解为硫代内酯R-95913（hCE2的水解能力约是hCE1的25倍），接着肝脏中的CYP3A4酶和 CYP2B6酶（关键酶）、CYP2C9酶或CYP2C19酶氧化裂解R-95913，开环得到活性巯基代谢物R-104434和R-138727，其中只有R-138727具有药理活性，且服药30min后R-138727达到最大血药浓度（Cmax），半衰期（T1/2）约为 7.4h，约 68%的 PRA 以无活性代谢物的形式经尿液排泄，27%经粪便排泄，这表示PRA代谢物主要通过尿液排泄[9]。PRA活性代谢物以剂量依赖形式发挥抗血小板作用[10-11]，且其暴露量与患者体重成反比，即体重越重，活性代谢物的暴露量越小。TRITON TIMI-38研究发现：体重＜60kg的患者其体内活性代谢的平均药物暴露量比体重＞60kg的患者高30%，而年龄≥75岁的患者比年龄＜75%的患者高19%[12-14]。鉴于此，2018版欧洲心脏病学会和欧洲心胸外科协会指南指出：心肌梗死血管重建或非ST段抬高型ACS患者使用PRA时，可服用60mg负荷剂量和10mg/d的维持剂量，对于体重＜60kg的患者，推荐每日剂量5mg，而年龄≥75岁的患者，不建议使用PRA，若确实需要，则应降低剂量[15]。

虽然PRA和CLO一样属于不可逆型P2Y12受体拮抗剂，但是大多数服用PRA的患者最大血小板抑制率可达80%，明显高于CLO。因此，PRA对于CLO抵抗患者而言，可达到理想的抗血小板聚集作用。与PRA相比，替格瑞洛（ticagrelor，TICA）起效快、与 P2Y12 受体可逆结合、药效撤销快，且可以显著减小复发性心肌梗死和死亡等临床不良事件的发生率，因此临床医师多会选择使用TICA进行抗血小板聚集治疗[16]，但是Schüpke等[17]研究发现与接受TICA治疗的患者相比，接受PRA治疗的患者，1年后心肌梗死、中风或死亡临床不良事件的发生率显著降低（PRA∶TICA=6.9%∶9.3%，P=0.006），且两组间大出血的发生率无统计学差异（PRA∶TICA=4.8%∶5.4%，P=0.46）。此外研究还发现，越早、越频繁使用TICA，越容易出现停药现象。有研究表示，中国人体内PRA活性代谢物的暴露量更高，抗血小板聚集的作用更强，因此，中国人可以适量减少PRA的用量[18-19]。目前，已经发现7例因使用PRA而出现皮疹的患者，且从服药开始到出现皮疹的时间大约为1～10d，因此，使用PRA进行抗血小板治疗前，建议对患者进行皮试，以避免出现过敏反应[20-24]。

除过敏反应外，PRA存在出血问题。TRITON-TIMI 38研究发现，PRA显著增加心肌梗死溶栓（thrombolysis in myocardial infarction，TIMI）治疗时大出血的发生率[13]。Guo等[25]发现PRA显著增加胃肠道出血风险（RR=1.40，95%CI：1.10～1.77）。Brown 等[26]对性别与 P2Y12 受体拮抗剂预后关系进行分析时发现，与CLO相比，PRA可显著降低男性患者主要不良心血管事件的发生率（RR=0.84，95%CI：0.73～0.97，P=0.02）。因此，PRA 临床使用时应注意其出血风险，减少大出血或复发性血栓等问题的发生。

2 TICA

作为首个非噻吩并吡啶类ADP-P2Y12受体拮抗剂，TICA最早于2010年12月在欧洲获得批准上市，并于2011年7月在美国获FDA批准上市[27]。TICA不仅可以快速抑制血小板聚集，而且可以长期使用以实现对冠状动脉硬化患者的二级预防[28]。与CLO或PRA不同，TICA不需要经过生物转化，可直接作用于P2Y12受体，而且其与P2Y12受体的结合属于可逆结合，因此每日需要服用2次。欧洲药品管理局推荐，ACS患者服用TICA负荷剂量180mg，维持剂量90mg/d或2次/d可以达到预期抗血小板聚集作用，但是如果需要长期治疗，建议将维持剂量减小到60mg/d或2次/d。药代动力学研究发现，TICA口服后吸收迅速，随后在CYP3A4/A5的作用下代谢为活性代谢物AR-C124910XX，其暴露量大约是母药的30%～40%，两者Tmax分别为1.3～2h和1.5～3h，T1/2分别为 7.7～13.1h 和 7.5～12.4h[29-30]。TICA服用后约58%经粪便排泄，27%经尿液排泄，而且尿液中的TICA原型和AR-C124910XX含量＜0.05%，因此认为TICA主要经粪便排泄，而AR-C124910XX主要通过胆汁排泄[31]。研究发现，食物对TICA的药动药效没有影响，因此在服用TICA时，可以不考虑饮食状况[32]。但是因为TICA是CYP3A和P-gp的底物和抑制剂，所以不建议其与CYP3A/P-gp诱导剂联用[33-35]，且禁止与CYP3A4强效抑制剂联用[36-37]。

TICA因起效快、疗效强、药效撤销快等优点得到了各类指南的推荐，但是其疗效却一直存在争议。Wang等[38]进行Meta分析时发现，TICA与CLO的疗效、安全性相近，出血率、心肌梗死和脑卒中发生率之间无统计学差异，但是TICA组患者发生气喘的概率较高（OR=1.87，95%CI：1.70～2.05，P＜0.00001）。Yang 等[39]将 120 例急性心肌梗死患者随机分成对照组（CLO+ASP，60例）和实验组（TICA+ASP，60例）。研究结果显示，两组间5μmol/L ADP诱导的血小板聚集率＞50%的事件发生率无统计学差异（χ2=0.076，P=0.783），但是主要不良心血管事件的发生率存在差异（χ2=4.183，P=0.041）。DAPT 是目前ACS或PCI术患者的治疗基石，虽然联用可以有效减少主要不良心血管事件的发生，但是同时又存在出血风险增加的问题[40]。Takahash等[41]回顾性分析了3 576例行多支血管PCI治疗的患者，其中1 802例为实验组（DAPT治疗1个月后，TICA单药治疗23个月），1 774例为对照组（DAPT治疗12个月后，ASP单药治疗12个月），结果发现，出血学术研究协会（bleeding academic research consortium，BARC）定义的3级或5级出血事件无统计学差异（HR=0.92，95%CI：0.61～1.39，P=0.754），因此对于多支血管PCI治疗的患者而言，DAPT治疗1个月后进行TICA长期治疗，可以减少出血风险，但是该研究仅考虑了出血风险，没有具体分析疗效差异，所以关于TICA的DAPT方案的具体给药时间，还需进一步深入分析。同样，Mehran等[42]也发现，与一直进行DAPT治疗的患者相比，DAPT治疗3个月后进行TICA单药治疗的患者，出血事件的发生率明显降低（7.1%∶4.0%；HR=0.56，95%CI：0.45～0.68，P＜0.001），此外，两组比较还发现二级复合终点事件无统计学差异（3.9%∶3.9%；HR=0.99，95%CI：0.78～1.25，P＜0.001）。所以，TICA和ASP进行DAPT治疗时，可以考虑短期治疗后，改用TICA单药治疗，以减少因ASP引起的出血，但是DAPT的具体治疗时间，以及进行TICA单药治疗的具体效益还需要更详细的研究。研究显示，有心房颤动、心肌梗死后壁膜血栓形成以及静脉血栓栓塞病史的患者在进行DAPT治疗时需要合用抗凝剂[43-44]。DAPT合用口服抗凝剂被称作三联抗血栓治疗（triple antithrombotic therapy，TT）是上述患者的标准治疗方案，已有研究发现，ASP+CLO+抗凝剂的TT，其出血风险率大约是DAPT或单独使用抗凝剂治疗时的4倍，而ASP+PRA+抗凝剂的TT比ASP+CLO+抗凝剂显著增加出血并发症[45]。Fu等[44]对152例PCI术后出院的患者进行TT，其中CLO组125例，TICA组27例，结果显示TT治疗时，CLO和TICA的出血和缺血风险比相似，但是TICA和抗凝剂合用时会增加净不良临床事件的发生率（OR=1.13，95%CI：1.38～2.11，P=0.02），应引起注意。Waldmann等[46]报道发现，一例75岁的女性患者因使用TICA出现无明显心力衰竭情况的呼吸急促和明显的窦性心律失常。该病例提示TICA可诱发严重的缓慢性心律失常。因此，电生理学家应该注意TICA可能引起窦房结功能障碍和房室传导阻滞。Brown等[26]对性别与P2Y12受体拮抗剂预后关系进行分析时发现，与CLO相比，无论男性（男性：RR=0.85，95%CI：0.77～0.94，P=0.001）或女性（RR=0.84，95%CI：0.73～0.97，P=0.02）TICA 均可降低主要不良心血管事件的发生率。但研究发现，TICA与非冠状动脉旁路支架相关的出血有关。

3 坎格瑞洛（cangrelor，CAN）

作为首个可以静脉注射给药的可逆型非噻吩并吡啶类P2Y12血小板受体拮抗剂，CAN已被药品监管部门批准，且其使用得到了欧洲心脏病学会指南Ⅱb类推荐[47]。CAN不需要生物代谢转化，本身即可发生快速且直接的抗血小板聚集作用[48]。CAN静脉给药的推荐剂量为首剂量静脉注射30μg/kg，随后至少2h内持续输注4μg/（kg·min），给药2min即达到最大血药浓度[48]，平均消除半衰期为3.71min[49]，血浆蛋白结合率高达97%～98%[50]。给药期间，抗血小板聚集作用可以一直维持，约80%的患者血小板聚集水平在停药1h内恢复，90%的患者在1.5h内恢复[49]。CAN的药代动力学不受性别、肝肾功能的影响，因此不需要对剂量作出调整。Eisen等[51]发现，与CLO相比，CAN可以减少既往性心肌梗死患者的复合终点事件，同时不会出现严重出血问题。虽然CAN起效快、疗效强、药效撤销快，而且静脉给药的方式非常适合不能正常口服的患者，但是现有的临床研究并没有发现其超越了常规的抗血小板治疗方案，因此，在未来，还需要更多的研究去发现CAN特有的优势。

4 依诺格雷（elinogrel，ELI）

ELI是唯一兼有口服和静脉给药两种方式的P2Y12受体拮抗剂，具有选择性、竞争性和可逆性特点。同样ELI不需要代谢激活，可直接发挥抗血小板聚集作用。临床前和早期临床试验表明，ELI起效快、疗效强，且与其他几种P2Y12受体抑制剂相比，没有药物相互作用和基因修饰影响[52-53]。但是一项2期临床试验发现，患者服用ELI后，心肌梗死合并出血的溶栓作用增加（HR=1.98，95%CI：1.10～3.57）[54]，虽然围手术期内心肌梗死的发生率并不显著（OR=1.59，95%CI：0.79～3.48），但呼吸困难的发生率却显著增加（ELI12.3%比CLO 3.8%），转氨酶也升高（ELI 4.4%比CLO 1.0%）[55]。使用ELI后，患者会出现剂量依赖型出血事件。目前，已停止对ELI的临床研究[55-56]。

5 总结

目前常见的抗血小板治疗药物有血栓素A2抑制剂（ASP）、P2Y12受体拮抗剂（CLO 和 TICA）、GPⅡb/Ⅲa受体抑制剂（阿西单抗和替罗非班）和磷酸二酯酶抑制剂（双嘧达莫和西洛他唑），但是P2Y12受体拮抗剂由于其疗效确切、作用强等优点，在临床上应用广泛。现阶段，临床常使用的P2Y12受体拮抗剂主要有CLO、PRA、TICA和CAN，表1简单地比较了4种药物与受体的结合方式、给药方式和药代动力学常见参数区别。CLO作为早期的P2Y12受体拮抗剂，其临床适应证较广泛，禁忌证相对较少，目前仍然是指南的1A类推荐[60]，但是CLO起效慢、药效撤销时间长，且易受CYP2C19基因型以及CYP450诱导剂或抑制剂的影响，部分患者会出现CLO抵抗现象。与CLO相比，新型P2Y12受体拮抗剂起效更快、疗效更强、更一致。但是，并不是所有服用新型P2Y12受体拮抗剂的患者均能达到预期抗血小板作用，部分患者仍然存在血小板抑制不佳的情况[61-62]。研究发现中国人PRA活性代谢物的暴露量更高，对血小板聚集的抑制作用更强[18-19]，因此，中国人可以适量减少PRA的用量。此外使用PRA时可能会出现皮疹等问题，需要引起注意。TICA治疗时，除出血风险高外，还有哮喘、心率过缓等不良反应。

表1 4种药物与受体的结合方式、给药方式和药代动力学参数比较

综上所述，临床使用P2Y12受体拮抗剂时应该根据患者具体情况具体分析，制定出个体化的治疗方案，最大程度发挥各类P2Y12受体拮抗剂的疗效优势，使患者受益。