妊娠中期血清胱抑素C水平对妊娠期糖尿病的预测价值

黄晓妹 王洪伟

妊娠期糖尿病（gestational diabetes mellitus，GDM）是指妊娠期发生或首次发现的任何程度的糖耐量异常[1]。研究表明，GDM的发生率呈逐年上升趋势，在不同国家和地区占1%～28%[2]。GDM是严重威胁母婴健康的主要妊娠期并发症之一，不仅与子痫前期、羊水过多、急诊剖宫产及产伤等不良妊娠结局有关，也与胎儿死亡、巨大儿、新生儿高胆红素血症、新生儿低血糖等有关；同时还会增加GDM孕妇及其后代发生代谢性疾病如2型糖尿病的风险[1-2]。早期识别GDM高危人群，并给予早期干预与管理能降低GDM的发病率，从而保证母婴健康[3-4]。因此，GDM的发病风险预测是目前国内外的研究热点[5]。

胱抑素C（cystatin C，CysC）是胱氨酸蛋白酶抑制剂，由人类有核细胞产生，在肾小球滤过，并在近端肾小管细胞中重吸收，被认为是一种比血肌酐更灵敏的肾功能评估的标志物，高水平CysC可引起炎症反应，导致动脉粥样硬化的形成，因此也是心血管疾病及2型糖尿病慢性并发症如视网膜病变、下肢缺血、周围神经病变等的危险因素[6-8]。最近研究发现，血清CysC水平升高可以预测2型糖尿病的发生及发展，而且血清CysC水平与GDM之间存在一定相关性[9-10]。但迄今为止，较少有学者对血清CysC在GDM早期诊断中的价值进行研究。因此，本研究旨在探讨GDM孕妇血清CysC水平的变化，并分析其对GDM的预测价值，为GDM的早期诊断及干预提供理论依据。

1 对象和方法

1.1 研究对象 选取2016年1月至2019年8月在本院就诊的孕妇340例，入选者均于妊娠24～28周首次行75g口服葡萄糖耐量试验（oral glucose tolerance test，OGTT）。本研究符合医学伦理学原则，并经医院伦理委员会批准；本人及家属均知情同意。

1.1.1 诊断标准 依据2014年我国GDM诊断标准[11]，空腹血糖（fasting blood glucose，FPG）≥5.1mmol/L，餐后1h 血糖 （postprandial 1 hour blood glucose，1hPG）≥10.0mmol/L，2hPG≥8.5mmol/L，符合3项中任何1项即可诊断为GDM。

1.1.2 排除标准 （1）多胎妊娠，妊娠前已有高血压、血脂代谢紊乱、糖代谢异常等；（2）伴有多囊卵巢综合征、甲状腺功能亢进症等内分泌疾病；（3）急慢性心、肝、肾等重要脏器疾病；（4）有糖尿病家族史，近期使用影响糖代谢的药物；（5）不配合检查及随访者。

1.2 分组 根据孕妇是否发生GDM分为GDM组和正常糖耐量组（normal glucose tolerance，NGT）组。

1.3 研究方法

1.3.1 一般资料收集 记录孕妇年龄、家族史、慢性基础疾病史、妊娠生育史、孕次、孕周及饮食习惯。嘱孕妇脱鞋帽，穿单衣，测量身高、体重，计算BMI，BMI=体重（kg）/身高2（m2）。安静状态下应用血压计测量右肱动脉血压（mmHg，1mmHg=0.133kPa），测 2次取平均值。

1.3.2 OGTT实验及生化指标检测 受试者隔夜禁食8～10h后行OGTT实验。具体操作如下：先留取空腹静脉血，分别检测 FPG、空腹胰岛素（fasting insulin，FINS）、糖化血红蛋白（glycated hemoglobin A1C，HbA1C）、CysC及其他生化指标；然后将75g无水葡萄糖粉溶于250ml水中，嘱受检者快速饮完，分别留取服糖后1、2h静脉血，测定1hPG及2hPG[5]。根据FPG和FINS值计算稳态模型评估的胰岛素抵抗指数（homeostasis model assessment of insulin resistance，HOMA-IR）及胰岛B细胞功能指数（HOMA-B），HOMA-IR=FPG（mmol/L）×FINS（mU/L）/22.5，HOMA-B=20×FINS（mU/L）/[FPG（mmol/L）-3.5]。

1.3.3 血清CysC水平检测 入选孕妇于清晨空腹抽取静脉血5ml，采用免疫比浊法测定血清CysC水平，参考范围 0.51～1.09mg/L。

1.4 统计学处理 应用SPSS 19.0及MedCalc 15.0统计软件。正态分布的计量资料以表示，两组间比较采用t检验；偏态分布的计量资料以中位数（四分位数）表示，两组间比较采用Mann-Whitney U检验。计数资料以百分比表示，组间比较比较采用χ2检验。数据之间的相关性分析采用直线秩相关；采用logistic回归分析GDM相关的危险因素；采用ROC曲线分析各指标对GDM发生的预测价值，并采用Z检验比较不同指标的曲线下面积（area under curve，AUC）。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组孕妇临床资料比较 本研究共纳入340例符合研究标准且资料完整的孕妇，其中83例孕妇诊断为GDM，GDM发生率为24.4%。GDM组和NGT组孕妇的临床资料比较结果显示，GDM组孕妇的年龄、收缩压、舒张压、BMI、FPG、1hPG、2hPG、HbA1C、HOMA-IR、CysC及TG均明显高于NGT组，差异均有统计学意义（P＜0.05），见表 1。

2.2 血清CysC水平与各指标的相关性分析 直线秩相关分析显示，血清CysC水平与GDM的发病率（r=0.462）、BMI（r=0.346）、FPG（r=0.264）、1hPG（r=0.384）、2hPG（r=0.344）、HbA1c（r=0.365）、HOMA-IR（r=0.462）及TG（r=0.245）均呈正相关（均 P＜0.01）。

2.3 孕妇发生GDM的多因素logistic回归分析 为进一步明确孕妇发生GDM的独立危险因素，以是否发生GDM作为因变量，将孕妇发生GDM的可能危险因素纳入多因素logistic回归模型进一步分析。结果发现年龄、FPG、血清CysC水平及HOMA-IR为GDM的独立危险因素，见表2。

表1 GDM组和NGT组孕妇临床资料比较

表2 孕妇发生GDM的多因素logistic回归分析

2.4 血清CysC水平、FPG及HOMA-IR诊断GDM的ROC曲线 血清CysC水平、FPG及HOMA-IR诊断GDM的 AUC 分别为 0.855（95%CI：0.813～0.891，P＜0.01）、0.750（95%CI:0.701～0.795，P＜0.01）及 0.687（95%CI:0.635～0.736，P＜0.01）；CysC 的 AUC 明显大于 FPG 及HOMA-IR，差异有统计学意义（Z=2.745，P＜0.01；Z=4.205，P＜0.01）；FPG及HOMA-IR的AUC差异无统计学意义（Z=1.699，P＞0.05）。以血清CysC水平0.80mg/L作为诊断的临界值，灵敏度为0.80，特异度为0.72，见图1。

图1 血清CysC水平、FPG及HOMA-IR诊断GDM的ROC曲线

3 讨论

GDM是一种糖尿病前期状态，可以认为是一种胰岛素抵抗综合征，也是严重威胁母婴健康的产科并发症之一[11]。目前GDM的病因及相关发病机制尚未明确，但有研究表明，GDM的发病机制与与2型糖尿病相似，与胰岛素抵抗密切相关，妊娠期间孕妇体内孕激素、雌激素、皮质醇、胎盘生乳素等抗胰岛素样物质增加，孕妇对胰岛素的敏感性逐渐下降，导致胰岛素抵抗逐渐加重，机体对胰岛素的敏感性逐渐下降[2]。研究也证实，早期发现GDM孕妇并对血糖进行积极干预可明显改善妊娠结局[3-4]。由于孕妇发生GDM多无典型的临床症状，且临床尚无准确可靠的早期预测指标，再加上GDM发病机制复杂、高危因素众多，目前国内外对GDM筛查的人群选择、时间选择，以及GDM的诊断方法与诊断标准等仍存在争议[12]。因此，寻找GDM早期筛查或诊断的指标仍为当前研究的热点。CysC是一种胱氨酸蛋白酶抑制剂，可有效用于肾功能不全、心血管疾病、神经系统疾病及炎症状态的风险评估[6]。研究已证实，血清CysC水平升高可以预测2型糖尿病的发病及发展[7]，而且与代谢综合征的不同组分相关[13]。在GDM方面，目前大部分研究集中在妊娠期间血清CysC水平对肾功能不全或先兆子痫的预测，及其与胰岛素抵抗的相关性[14-15]，而关于血清CysC水平对GDM的预测作用尚未见报道。因此，本研究对孕期24～28周行OGTT筛查的孕妇资料进行分析，探讨血清CysC水平对GDM的预测价值。

本研究结果显示，GDM的发生率为24.4%，与既往研究基本一致[2]；GDM组孕妇的年龄、收缩压、舒张压、BMI、FPG、1hPG、2hPG、HbA1C、HOMA-IR、CysC 及 TG均明显高于NGT组，差异均有统计学意义。进一步作logistic回归分析结果显示，年龄、FPG、HOMA-IR及CysC是孕妇发生GDM的独立危险因素，说明FPG、HOMA-IR及CysC有可能是筛查GDM的敏感指标，对GDM的诊断有较大优势。同时血清CysC水平与GDM的发病率、BMI、FPG、1hPG、2hPG、HbA1C、HOMA-IR 及TG呈正相关。张利军等[15]研究发现，GDM患者血清CysC的水平明显高于健康孕妇，而且血清CysC的水平与HOMA-IR呈明显正相关，这与本研究结果一致。FPG、1hPG及2hPG反映部分糖代谢，降低血糖可降低胰岛素抵抗和氧化应激，改善内皮功能。因此，胰岛素治疗是治疗GDM的基石，也具有抗炎作用。GDM组平均收缩压及舒张压水平高于NGT组，说明GDM状态可能也是先兆子痫等其他妊娠并发症的危险因素。

血清CysC可能在GDM的发病机制中发挥一定的作用。既往研究表明，血清CysC水平可能与代谢综合征患者代谢异常指标的数量高度相关[11]，有4～5个代谢异常指标的患者血清CysC水平最高，随着代谢异常指标数量的减少，血清CysC水平呈线性下降。本研究也发现，血清CysC水平与孕妇BMI及TG呈正相关。因此，GDM作为代谢综合征主要组成部分，似乎直接受到血清CysC水平升高的影响。既往研究还发现，血清CysC水平与胰岛素抵抗呈显著正相关[15]。本研究也证实了这一点，而胰岛素抵抗可能正是GDM发病的主要机制。血清CysC可直接影响肝脏细胞胰岛素信号传递，诱导胰岛素抵抗[16]，因此，血清CysC水平升高可能通过增加胰岛素抵抗，从而介导GDM。但在本研究中，CysC水平与HOMA-B并无相关性，可能是HOMA-B评价胰岛B细胞功能的灵敏度不同，也可能胰岛素分泌缺陷是GDM更严重的表现。

研究发现，利用一些特异性的筛查项目，对早期发现、早期预防GDM及监控病情发展具有积极的意义。研究也证实，FPG及HOMA-IR均能作为筛查GDM的敏感指标[17-18]。本研究结果提示，FPG及HOMA-IR对于诊断GDM均具有一定的价值；而血清CysC诊断GDM的AUC明显大于FPG及HOMA-IR，更有利于GDM患者的早期诊断；以血清CysC水平0.80mg/L作为诊断的临界值，灵敏度为0.80，特异度为0.72。因此，对血清CysC水平高于0.80mg/L的孕妇进行饮食及运动指导，并加强血糖监测，对预防GDM的发生有积极的作用。

综上所述，本研究进一步证实了血清CysC水平与胰岛素抵抗显著相关，其是GDM发生的独立危险因素，可作为预测GDM发生的良好指标。但本研究存在一定局限性，首先，本研究样本量相对较小，尤其是GDM孕妇；其次作为一项横断面研究，未能排除GDM的一些其他混杂因素，如饮食、体力活动及糖尿病家族史等。因此，应进一步扩大样本量进行前瞻性研究，以更深入了解血清CysC对于GDM的临床价值和意义。