循环牵张应力影响人牙周膜细胞成骨分化机制的研究进展

李静雅 税钰森 郭永文

1.口腔疾病研究国家重点实验室 国家口腔疾病临床医学研究中心四川大学华西口腔医学院 成都 610041；2.口腔疾病研究国家重点实验室 国家口腔疾病临床医学研究中心四川大学华西口腔医院正畸科 成都 610041

正畸牙齿移动（orthodontic tooth movement，OTM）发生的组织学基础是正畸力作用下牙周膜压力侧牙槽骨的骨吸收和张力侧的骨沉积。正畸力经牙周膜传递至牙槽骨，因而牙周膜在OTM过程中起到了至关重要的桥梁作用。牙周膜牙周韧带是一种介于牙骨质和牙槽骨之间的不同形式的骨膜[1]，在体内可以不断的承受来自外界的咬合力、正畸力等机械应力刺激。因此，牙周膜细胞（periodontal ligament cells，PDLCs）作为机械力的感受器和直接效应器，在正畸治疗期间可将外界力学信号转化为胞内生物化学变化，引起牙周组织改建，实现错位牙的定向移动。 在这个过程中，成骨细胞不仅是新骨合成的基础，还参与了破骨细胞的活化和成熟[2]。机械力刺激作用于牙周组织后被转化为牵张力等不同力学信号，牙周膜细胞作为应力敏感细胞，以整合素-骨架细胞、离子通道等途径接受并转导为初级信号，再通过刺激产生的不同信号转导通路的激活或通路之间交叉对话途径将初级信号转化为如MAPK、Wnt/βcatenin、转化生长因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）、Hippo等下游信号，分泌成骨相关标志物核心结合因子α1（core binding factor alpha 1，Cbfa1）、碱性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）、胶原蛋白Ⅰ（collagen，COL Ⅰ）、骨桥蛋白（osteopontin，OPN）、骨钙素（osteocalcin，OCN）、骨涎蛋白（Bone sialoprotein，BSP）、骨形态发生蛋白-2（bone morphogenetic protein-2，BMP-2）等成骨细胞标志物，分化成骨，最终达到骨形成、骨吸收、骨改建的平衡，实现矫治力引导下的牙齿定向移动。

有关机械应力对牙周组织生物学效应的研究一直受到学者们的广泛关注，采用了各种体外加力装置模拟体内的受力状态，其中最为广泛模拟的机械应力之一便是循环牵张应力（cyclic tensile stress，CTS）。研究者多通过施加大小为10%～12%，频率为0.5 Hz、并给予一定时长的基底形变加力刺激hPDLCs，探究成骨标记基因的水平和成骨分化相关蛋白的表达情况。然而，以往对于hPDLCs力学信号转导过程的研究多集中于机械应力刺激后胞内信号转导或细胞应答产物的表达变化上，而在hPDLCs对机械刺激的胞外感应-信号转导-细胞分化的整体过程研究、信号级联反应调控成骨分化的探讨存在不足。因此，本文将回顾hPDLCs如何响应CTS刺激，着重于力学信号感应-信号转导-成骨分化过程的整体研究进展，为临床实施有效正畸牙齿移动、提高正畸效率提供理论基础，为正畸牙移动相关机制研究提供参考。

1 hPDLCs对CTS的初级感应

CTS信号的机械转导首要步骤是对机械刺激的反应。机械信号通过整合素、细胞骨架、离子通道细胞元件传递至细胞质膜、肌动蛋白皮质网顶端结构，随后发生信号转导或被传送到细胞内引起一系列生物反应。

1.1 整合素

整合素是广泛分布在细胞表面的异源二聚体受体，在细胞外基质（extracellular matrix，ECM）和细胞内肌动蛋白细胞骨架之间参与“outside-in”和“inside-out”双向途径的信号转导，调节细胞生长、分化、凋亡等多种细胞行为[3-4]。胞外基质结合蛋白作为整合素配体引发受体聚集，通过衔接蛋白启动细胞信号通路，激活胞外至胞内的信号途径。细胞对CTS等机械刺激的初级感应表现为黏着斑激酶（focal adhesion kinase，FAK）和富含脯氨酸的酪氨酸激酶与整合素胞质末端相互结合组成整合素相关信号复合体，并与细胞骨架紧密连接引起其结构改变[5]。在外界应力的刺激下，整合素活化引起酪氨酸磷酸化，使得MAPK、RhoA、Ras等介导整合素通路下游信号的核心信号蛋白与复合体结合，从而诱导细胞生长、蛋白合成等应答反应[4]。

其中，FAK作为关键蛋白参与整合素信号转导途径。FAK的N端与整合素β亚单位的胞内区结合，C端与整合素β胞浆尾端相互作用[5]，激活新生的黏着斑，促进与其他信号分子的连接，引发其他细胞骨架蛋白和信号蛋白的酪氨酸磷酸化。P130cas作为FAK的下游效应分子[6]，在拉伸力作用下活性增强，作用非催化型酪氨酸激酶受体蛋白活化细胞外信号调节激酶（Ras-ERK）通路，实现力-化学信号偶联。

1.2 细胞骨架

细胞骨架（cytoskeleton，CSK）受到应力刺激后，会发生复杂的形态及生化改变，细胞因子等可以在细胞骨架的调节下释放，引发机械信号向胞内传导。各种肌动蛋白网络为细胞提供机械支持，并提供通过细胞质的运输途径以帮助信号传导。其中，纤维肌动蛋白（F-actin）构成微丝的主要成分，其结构重排、聚合和解聚的动态变化可反映细胞的生理功能状态。微丝末端或侧方临近细胞膜，其运动变化可使细胞膜呈现特殊形态，是机械力刺激胞内信号传导的重要渠道。Wang等[7]研究发现，CTS可诱导hPDLCs表达F-actin，Girdin蛋白上调。Girdin的表达可直接有助于肌动蛋白细胞骨架的重塑。细胞骨架蛋白Talin蛋白可与整合素B亚基胞内区域粘连，同时与肌动蛋白细胞骨架相连，调节整合素功能，并作为肌动蛋白和FAK的重要结合位点而介导力学信号的转导[8]。

1.3 离子通道

细胞可通过机械敏感离子通道的激活感知和响应外力的作用[9]。OTM过程中CTS以高振幅钙瞬变和周期性、低振幅震荡的形式施加于ECM及整合素后，刺激牵张激活（stretch-activated，SA）的离子通道打开导致Ca2+内流。在成骨细胞中已证实牵张力作用下通过Ser/Thr激酶通路或FAK和PYK2磷酸化激活ATP-依赖的SA通道，并认为是成骨细胞MAPK级联激活的远端上游物质[10]。细胞内Ca2+浓度增加可促进多种生物因子生成，并作为第二信使在CTS的即刻早期基因表达中起重要作用。

2 基质金属蛋白和CTS的机械信号转换

OTM过程中hPDLCs不断受到CTS等机械刺激，而CTS必须由生物力学信号转化为生化信号才能诱导细胞应答。基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）参与牙周膜组织细胞外基质代谢，通过降解细胞外基质发挥作用，参与正畸力所致的牙周改建[11]，在OTM的组织改建过程、组织形态发生和组织修复中起到核心作用。Apajalahti等[12]测定OTM的牙周改建初期龈沟液MMP-1、MMP-8表达增强。研究发现，在钙离子信号作用下实现力学信号传至胞内通过力-化学信号转换，使蛋白酶合成分泌改变，hPDLSCs的MMP-10、MMP-13表达增高。且MMP-13的活性可影响MMP和MMPs组织抑制物（tissue inhibitor of matrix metalloproteinase，TIMPs）的平衡[13]，而TIMPs对MMPs有特异性的抑制作用，可保护细胞外基质不被降解和重塑。因此MMP/TIMP的改变可影响hPDLC细胞外基质成分的降解，暴露细胞表面可调节细胞生物活动的隐蔽位点，释放基质内潜在的生长因子，参与hPDLCs的骨形成与骨重建。Tantilertanant等[14]依照先前实验证实CTS可使hPDLCs分泌白细胞介素（interleukin，IL）-1和IL-6，并以自分泌或旁分泌的形式影响MMP-1、MMP-3等合成，抑制TIMPs。CTS可以通过调节MMPs和TIMP的表达，实现机械-生物信号转导。

3 CTS激活的hPDLCs胞内信号通路

机械力刺激作用于牙周组织后，hPDLCs以整合素-骨架细胞、离子通道等途径接受并转导为初级信号，再通过对机械力刺激产生的不同信号转导通路将初级信号转化为下游信号。目前已发现多种信号通路参与其中，如MAPK、Wnt/βcatenin、TGF-β、Hippo等信号通路。这些通路共同参与成骨分化的调节，其中Runt相关转录因子2（runt-related transcription factor 2，Runx2）和激活蛋白-1（activator protein-1，AP-1）是成骨分化过程中重要的转录因子。它们的活性可以通过上述信号通路增加。

3.1 MAPK信号转导通路及其相关通路

3.1.1 MAPK通路 丝裂原活化蛋白激酶（mitogenactivated protein kinase，MAPK）属于丝氨酸/苏氨酸（Ser/Thr）激酶，可介导多种刺激的反应，发挥广泛的组织特异性功能[15]。MAPK通路包括细胞外调节蛋白激酶（extracellular regulated protein kinases，ERK）转导通路、c-Jun氨基末端激酶/应激活化蛋白激酶转导通路、p38MAPK通路。

Cbfa1即Runx2，属Runx家族，是调控成骨细胞特异性基因的主控基因，在诱导成骨细胞分化的级联效应中发挥信号作用。细胞外受体信号通过PKC-Src信号或整合素-FAK激活ERK1/2通路后诱导Runx2核激活[15-16]。Runx2的基因启动子区域OSE2序列是Runx2蛋白的功能结合位点，与许多Runx2下游靶标OCN、OPN、COL I等基因启动子序列类似，故Runx2被认为是整合各种信号影响分化的交汇点。因此，Runx2能直接刺激细胞成骨分化，促进成骨前体细胞合成和矿化相关蛋白的转录。Ren等[17]进一步发现是磷酸化的Runx2并非Runx2作为ERK1/2途径的下游因子，促进hPDLCs的成骨细胞分化。

在MAPK信号中，ERK1/2是各种机械传感器激活反应最显著的激酶，已被证实参与了牙根形成和再生过程中细胞的增殖和分化[18]。Li等[19]验证了CTS可通过活化ERK/Elk1通路参与牙周膜细胞的成骨分化。研究证实，CST可呈时间依赖性促进hPDLCs力生长因子（mechano-growth factor，MGF）的表达，MGF可通过激活MEK/ERK1/2信号通路参与成骨分化。Liu等[20]指出CTS的机械刺激可提高hPDLSCs中半胱氨酸-g-裂解酶（CSE）的mRNA表达，hPDLSCs中CSE产生H2S激活p38和ERK通路并上调Runx2、ALP和OCN的表达，促进成骨分化。

除此之外，在OTM过程中，牙周膜受挤压而紧缩，牙周间隙变窄，血管受压，胶原纤维和基质也出现降解吸收从而导致牙周组织缺血，氧分压下降，局部形成一个低氧的微环境。有研究表明局部缺氧的微环境是骨改建启动的重要因素之一[21]。Li等[22]对hPDLCs给予2% O2的缺氧处理24 h后施加CTS发现，缺氧诱导因子-1α（hypoxia inducible factor-1，HIF-1α）、OPN、Runx2和Osterix表达都有显著上调，通过MAPK通路增强hPDLSCs的增殖及分化能力。

3.1.2 Rho/ROCK信号转导 Rho/ROCK途径已被证明对机械转导至关重要，可协同影响机械转导过程中的早期事件，调节多种下游信号[23]，依赖Rho/ROCK的细胞骨架重组存在于各种应力刺激下的细胞和组织中。Kletsas等[24]指出ROCK位于MAPKs的上游，在CTS诱导的PDLCs中结合了MAPK级联的激活控制机械转导早期分子。然而衰老的hPDLFs中ALP的表达明显降低[25]，表明细胞衰老会减弱CTS诱导下的hPDLFs激活MAPK通路发生成骨分化的能力。除此之外，ROCK的失活可致应力纤维和黏着斑的功能丧失[26]。

3.1.3 c-Fos信号通路 c-Fos被认为在牙周膜成纤维细胞的增殖和分化中起作用。成骨细胞分化关键转录因子AP-1是由Fos和Jun亚蛋白家族成员组成的二聚体转录因子，是细胞对外界刺激的早期反应的关键调节因子。在CTS下MAPK作为上游调节因子上调早期基因c-Fos和c-Jun的表达。但在施力6 h后，MAPK的激活状态及基因表达恢复到基础水平[27]。PDLFs通过ERK诱导c-Fos合成刺激AP-1的活性，通过JNK磷酸化c-Jun蛋白的激活结构域提高AP-1的活性，增加COLⅠ表达[2,28]。但值得注意的是，Franceschi等[29]提出p38激酶可将机械信号转导到细胞核中使c-Fos和c-Jun上调，但不受AP-1和COLⅠ的表达影响。这提示CTS可激活p38相关的成骨细胞分化，但其下调机制独立于ERK1/2成骨分化机制。

Yamaguchi等[30]指出负荷刺激可诱导成骨细胞生物合成活性，其中c-Fos基因表达呈双相模式，即在机械刺激后30 min上调，24 h下调。这种双相模式可能反映了骨细胞反应的发育阶段，早期表达与增殖活性有关，后来表达增强与分化程度更高的表型相关。这可能由于牙周膜成纤维细胞并不是同质的，可能由不同的亚群组成，具有独特的表型和不同的功能，因而造成了相关结果的差异性表现[31]。

3.1.4 PTH1R信号通路 甲状旁腺激素相关蛋白（parathyroid hormone-related protein，PTHrP）是一种局部因子，通过与其受体甲状旁腺激素Ⅰ型受体（parathyroid hormone type 1 receptor，PTH1R）相互作用，介导骨骼发育等[32-33]。因PTHrP-PTH1R系统的异常会影响牙齿萌出和牙根形成，因此PTH1R在牙根发育和牙周膜组织的机械反应性中起重要作用。Li等[32]实验发现CTS可呈时间依赖性使PTH1R以及Runx2、Osterix、Col Ⅰ和OPN表达增加。PTH1R信号通路在CTS诱导成牙骨质细胞分化过程中起调控作用，且ERK1/2主要作为下游细胞内信号分子参与。

3.2 Wnt信号转导通路及其相关通路

3.2.1 Wnt/β-catenin信号通路 Wnt信号已被证实参与细胞增殖和骨矿化[34]，对于PDLC环境稳态和对损伤的反应至关重要。Wnt信号转导途径是由配体蛋白Wnt和膜蛋白受体结合激发的一组多下游通道的信号转导途径。典型的Wnt/β-catenin信号通路，可激活核内靶基因的表达[35]。表现为无Wnts信号时，β-catenin在胞浆和胞核内均维持低浓度水平。机械负荷可刺激脱磷酸的β-catenin在细胞质中的短暂累积及细胞核的转运[34]。当Wnt信号启动时，Wnts与Frizzled特异性结合活化蛋白Dsh，后通过G蛋白耦联受体抑制细胞内GSK-3β对β-catenin的降解活性，β-catenin在胞质内逐渐累积进入细胞核内，并与TCF/LEF-1转录因子共同作用激活和调控Runx2等靶基因的转录[35-36]。

有学者以β-catenin为靶点上调或下调其表达，发现在外源性CTS下，ALP的活性在加力0～12 h时段明显增强，BMP-2、Runx2的表达也发生上调，证实了Wnt/β-catenin信号通路参与了PDLSCs早期的应力条件下成骨。Chang等[37]研究了miR-195-5p在CTS刺激下原代hPDLCs的差异表达，可通过介入Wnt通路抑制hPDLCs骨形成。其中WNT家族成员3A（Wnt3A）、成纤维细胞生长因子2（fibroblast growth factor2，FGF2）和骨形态发生蛋白受体1A（bone morphogenetic protein receptor 1A，BMPR1A）是miR-195-5p的直接靶标，三者作为成骨活性和稳定性的关键因子，发现可被miR-195-5P的过表达显著抑制，阻碍PDLCs的骨分化。

而Yu等[38]研究得出CTS增加hPDLCs成骨潜能的特征是抑制了典型的Wnt途径，并发现尼古丁与CTS联合应用于hPDLCs条件下，前者通过与α7烟碱型乙酰胆碱受体结合，信号传导使抑制状态的β-catenin被激活，激活了Wnt途径，阻止了CTS诱导hPDLCs成骨潜能的增强。Xu等[34]发现超负荷刺激PDLC后Wnt应答反应立即增强，并且提高有丝分裂活性。随着时间的推移，Wnt应答反应数量减少并趋于稳定。由此可推测Wnt信号通路在应力刺激早期可促进PDLSCs的增殖，后期则维持干细胞活性，抑制其分化。对此出现的矛盾结论，De Boer等[39]指出对于人骨髓间充质干细胞，典型的Wnt信号通路既有骨诱导作用，又有骨抑制作用，这取决于信号传递的程度。同作为间充质干细胞，hPDLCs在应力刺激下Wnt信号通路出现的不同应答反应仍需进一步深入探究。

3.2.2 KLF5-FGF信号通路 锌指蛋白转录因子5又称Krupple样因子5（Kruppel-like factor 5，KLF5），在牙发育过程中存在着时空特异性表达[40]，表现为在小鼠牙发育过程KLF5可介导成牙本质分化，过表达KLF5可促进小鼠牙乳头细胞的矿化[41-42]。作为KLF5的下游靶基因[43]，成纤维细胞生长因子结合蛋白（fibroblast growth factor binding protein，FGF-BP）可促进FGF2的表达，后者能够上调Runx2的表达。同时过表达FGF2能够促进β-catenin的核累积，激活Wnt/β-catenin信号通路[44]。因此KLF5可通过影响FGF2-Wnt/β-catenin信号通路参与牙周组织的骨重建。研究证实，CTS可呈时间依赖性诱导hPDLCs中KLF5 mRNA和蛋白表达，且FGF2、P-GSK-3β（ser 9）、β-catenin蛋白均表达上调。过表达FGF2可以部分逆转沉默KLF5对其的抑制效应。因此KLF5可通过FGF2-GSK-3β/βcatenin信号通路调控人牙周膜细胞的成骨分化，KLF5-FGF信号通路与Wnt/β-catenin信号通路在此过程中存在交互作用。

3.3 TGF-β/BMP信号转导通路

TGF-β/BMP信号通路参与骨组织的发生、发育和成熟。转化生长因子β受体1（transforming growth factor beta receptor，TGFbR1）编码的跨膜蛋白与其他受体形成异源二聚体，与TGF-β结合，介导与细胞增殖相关的下游基因的转录[45]。其中，TGF-β细胞因子超家族的细胞内信号转导分子之一Smads7可对TGF-β信号转导起抑制作用。同时Smad7作为TGF-β的下游基因[46]，TGF-β在启动信号传导早期上调可抑制因子Smad7的表达，因此形成了TGF-β信号转导的负反馈调节环路，保证TGF-β对细胞分化的精细调控。CTS等机械力作用可使TGFbR1表达下降、Smad7的表达升高，抑制TGF-β信号通路传导，参与牙周组织骨改建的精确调控。另外，De Crescenzo等[45]证实，胰岛素样生长因子-1（insulin-like growth factor 1，IGF-1）参与TGF-β/BMP通路的调控。IGF可在骨吸收时大量增加发挥骨吸收和骨形成的偶联作用，对骨形成有很强的促进作用，提示机械作用牙周膜细胞后可能通过IGF-1基因的高表达调控促成骨效应的基因表达而调控牙周组织的改建。

有趣的是，有学者发现TGF-β/BMP-2-Smads复合物通过识别Runx2羧基端Smad结合区域/核基质转导信号结合位点区域起作用，激活Runx2诱导COL I、OCN、BSP的表达。另外，TGF-β刺激成骨细胞可显著表达Runx2，并诱导MMP-13基因的表达，说明MMP-13是TGF-β/Runx2在成骨细胞和软骨细胞中的靶物质[47]。

3.4 Hippo信号通路

Hippo信号通路是一条高度保守的信号转导通路，在胚胎发育、干细胞自我更新和组织再生中起着关键的调节作用。Hippo通路已被证实对细胞外界刺激的高度敏感性，并且其下游效应因子YAP、TAZ在机械化学信号转导过程中起着决定性作用[48]。当Hippo信号通路被激活时，YAP/TAZ被磷酸化并结合到细胞质，然后通过泛素化降解。当通路沉默时，YAP/TAZ保持活跃，并转移到细胞核中发挥转录共激活因子的功能。Yang等[49]研究证实了CTS引起的细胞骨架重塑可诱导Hippo信号通路激活，显著刺激TAZ的细胞核积累及其与Runx2的结合，参与hPDLCs的成骨分化[50]。Sun等[51]研究发现YAP和TAZ蛋白通过不同机制参与了机械刺激的应答，其中包括Hippo-YAP途径和Hippo-TAZ-Runx2途径。前者猜测与细胞增殖和凋亡相关，后者中Runx2作为仅TAZ的下游因子参与OTM过程中的骨组织改建。除此之外，ROCK介导的TAZ可促进CTS诱导的hPDLCs成骨作用，以及调低TAZ会抵消CTS诱导的成骨分化和Wnt相关蛋白表达[28]，间接说明TAZ可能参与调控Wnt信号相关基因的表达，但不能确定其是否是作为上游元件参与Wnt通路的成骨过程。

3.5 SMO/PTCH-Hh-GLI信号通路

Steinert等[52]已证实，Hedgehog（Hh）信号通路在牙胚发育过程中介导了牙胚发育早期上皮与间充质之间、上皮与上皮之间的信号转导。Hh通路通过两个跨膜蛋白Patched（PTCH）和Smoothened（SMO）介导，在无Hh情况下，PTCH与SMO结合，抑制其活性。但当存在Hh时，便与PTCH解除，激活的SMO可活化转录因子，激活Hh靶基因的表达，信号传导和靶基因的转录功能[53]。研究表明，过表达SMO与正常SMO的PDLSCs在应力加载12 h后ALP、Runx2的表达量均最为明显，随后其表达量出现下降。说明Hh信号通路对成骨分化的作用早期表现为促进，晚期表现为抑制。这对后续实验、临床治疗加力时间点的选择具有一定的指导意义。

3.6 PERK/eIF2α/ATF4信号通路

蛋白激酶R样内质网激酶（protein kinase R-like ER kinase，PERK）是位于内质网内的Ⅰ型跨膜蛋白，其主要功能是感受内质网的应激信号（endoplasmic reticulum stress，ERS）。当内质网受到机械外力等应激时，早期阶段PERK即被激活，导致真核细胞起始因子2α（eukaryotic initiation factor 2α，eIF2α）磷酸化，具有选择性优势的转录激活因子4（activating transcription factor 4，ATF4）翻译增加。ATF4作为PERK下游的因子参与调控成骨相关基因的表达[54]。Yang等[55]研究发现CTS诱导hPDLCs发生ERS，PERK的过表达增加eIF2α的磷酸化和ATF4的表达，诱导直接靶标BSP、OCN的上调，证实了ERS介导的PERK/eIF2α/ATF4信号通路参与了CTS作用下PDLCs的成骨细胞分化。

3.7 Notch1信号通路

Notch1信号通路是一种进化上高度保守的细胞间信号通路，激活Notch1信号通路可促进人骨髓间充质干细胞的增殖，维持干细胞特性，抑制其成骨分化[56]。Notch1跨膜受体与位于另一细胞膜表面人重组Jagged1蛋白配体蛋白结合，通过γ外分泌酶剪切释放Notch1通路关键蛋白激活Notch1通路，实现对细胞分化、增殖与迁移的调控作用。有学者通过CTS作用于PDLSCs条件下抑制Notch1信号通路，发现早期成骨标志ALP和BMP-2的表达量随加力时间的增加呈明显递增趋势，证明Notch1信号通路在PDLSCs分化起始阶段抑制其成骨分化，维持分化功能。

4 结论

PDLCs作为机械力的感受器和直接效应器，在正畸治疗中可将矫治力学信号转化为细胞内的生物化学信号，引起牙周组织改建，实现错位牙的定向移动。了解PDLSCs如何将CTS力学信号转换为生物-化学信号并成骨分化的分子机制，有利于我们在临床正畸治疗中通过优化机械力的频率、强度等，为正畸临床中高效健康的牙移动提供理论支持。现有研究表明，当机械力刺激作用于细胞，由整合素-细胞骨架-离子通道感应接受并转导为初级化学信号，再通过激活相应信号转导通路或通路之间交叉对话途径将初级化学信号进一步转化为下游信号，调控hPDLCs基因表达及蛋白合成进而调控其成骨分化过程，促进骨改建。尽管已有不少学者研究了CTS对hPDLCs成骨分化的作用，但这个过程极为复杂且精密，其中的具体机制仍未阐明，机械应力刺激下牙周组织骨重塑过程中各环节及各信号通路参与调控的分子机制以及相互关系仍需进一步研究。