乙型肝炎病毒感染在弥漫性大B细胞淋巴瘤患者中的再激活与预后的关系

(广东省江门市中心医院血液科，广东 江门 529000)

我国是乙型肝炎病毒(HBV)感染的高发区[1]。既往研究证实，HBV感染与非霍奇金淋巴瘤(NHL)之间存在密切的联系[2-5]。其中，弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)与HBV感染的关系尤为密切[6-7]。在HBV感染的高发区，DLBCL的发生率也随之升高[8]。此外，最近的证据表明，HBV再激活与利妥昔单抗的靶向治疗有关[9-10]。未经预防，接受利妥昔单抗治疗的DLBCL患者HBV再激活率高[11-13]。然而，在接受利妥昔单抗联合环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和强的松(R-CHOP)抗肿瘤治疗后，DLBCL患者中HBV相关DLBCL和非HBV相关DLBCL的预后差异以及HBV再激活的危险因素的研究数据报道仍然有限。因此，本回顾性研究旨在：①确定HBV相关和非HBV相关DLBCL的特征和预后的差异；②评估DLBCL患者HBV再激活的发生率；③确定R-CHOP治疗后DLBCL患者HBV再激活的危险因素。

1 对象与方法

1.1研究对象 收集本院2010年1月—2015年12月被诊断为CD20+DLBCL且接受R-CHOP抗癌的患者进行分析。所有患者都在治疗前确定HBsAg水平。入选标准：①符合 DLBCL诊断标准[14]：以慢性、进行性、无痛性淋巴结肿大为临床症状；活检组织病理学和免疫组化分析明确诊断。常规免疫组化标记物包括CD19、CD20、 CD3、 CD5、 CD10、 CD79a、PAX5、BCL-2、 BCL-6、 GCET1、 FOXP1、 IRF4/MUM1和 Ki-67；通常表现为CD19(+)、CD20(+)、 PAX5(+)、CD3(-)；②年龄18岁以上患者；③在每个化疗周期前都进行检查，并在随访期间至少每3个月进行一次HBVDNA病毒载量及HBV血清标记物检测，包括HBsAg，HBsAb，乙型肝炎e抗原(HBeAg)，乙型肝炎e抗体(HBeAb)和HBcAb。排除标准：患者合并有甲型肝炎病毒(HAV)、丙型肝炎病毒(HCV)、丁型肝炎病毒、戊型肝炎病毒、人类免疫缺陷病毒感染，或者患者有其他类型肿瘤。

1.2检测方法 本研究使用放射免疫测定法(测定仪ARCHITECT i2000SR，雅培)测定HBV血清学标志物[15]。

1.3统计学方法 数据分析程序为SPSS for windows，版本为13.0。本文中分类变量表达为百分数形式，应用χ2检验进行Logistic回归分析确定HBV再激活的预测因子。 使用Kaplan-Meier方法绘制存活曲线。统计学差异定义为P<0.05 (双侧检验)。

2 结果

2.1HBsAg阳性和HBsAg阴性患者临床特征对比 共有134例DLBCL患者参加了本研究。 其中，26例患者确诊为血清HBsAg阳性，108例患者为血清HBsAg阴性。 两组患者之间的各临床数据差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性，如表1所示。

表1 患者临床参数对比

注：①表内计数数据用n或[n(%)]表示。②IPI：国际预后指数；LDH：乳酸脱氢酶

2.2对化疗的反应及预后 为了确定两组之间化疗应答的差异，我们对比了两组患者的应答率差异。 HBsAg阴性组DLBCL的完全缓解率、部分缓解率、疾病稳定率和疾病进展率与HBsAg阳性DLBCL患者相比，两组差异有统计学意义(P=0.007)，如表2所示。 Kaplan-Meier分析显示HBsAg血清阳性患者与HBsAg血清阴性患者之间的总生存率有显著性差异(P=0.009)。 如图1所示。

表2 两组患者应答率差异对比

注：表内计数数据用n或[n(%)]表示

图1 HBsAg阳性DLBCL患者与HBsAg阴性DLBCL患者预后比较

2.3HBV再激活的患者特征 在R-CHOP治疗后，共有11例HBsAg阴性患者出现HBV再激活。 患者的特征如表3所示。所有经历HBV再激活的患者在治疗前均为HBcAb阳性(P<0.001)。 HBV再激活患者的HBsAb阳性率显著低于其他患者(P<0.001)。

表3 HBV激活组与非激活组的临床变量对比

注：①IPI是国际预后指数；LDH是乳酸脱氢酶；HBcAb 乙肝病毒核心抗体；HBsAb乙肝病毒表面抗体。②表内计数数据用n或[n(%)]表示

2.4HBV再激活的独立危险因素 采用Logistic回归多变量分析来检测HBV再激活相关的风险因素。结果显示HBsAb是保护因素(HR=0.112，P<0.001)，而阳性HBcAb是DLBCL患者HBV再激活的独立危险因素(HR=3.268，P<0.001)。见表4。

表4 HBV激活的多元相关回归分析

注：IPI：国际预后指数；LDH：乳酸脱氢酸；HBsAb：乙肝病毒表面抗体；HBcAb：乙肝病毒核心抗体

3 讨论

本研究表明HBV相关DLBCL的特征和预后与非HBV相关的DLBCL的特征和预后有显著差异。此外，在使用含有利妥昔单抗化疗后的HBsAb阴性/HBcAb阳性患者具有更高的HBV再激活风险。HBsAb是保护因素，而HBcAb阳性是DLBCL患者HBV再激活的独立危险因素。

慢性HBV感染被认为与淋巴瘤密切相关，特别是与DLBCL关系更密切[16]。一些研究表明，B细胞淋巴瘤患者的HBV感染发生率高于一般人群[17-18]。根据本项研究结果， HBsAg阴性/HBcAb阳性的DLBCL患者应在每个化疗周期前密切监测HBV血清学标记物的变化。此外，对于HBsAg阴性/HBcAb阳性患者进行预防性抗病毒治疗也许是有益的。既往研究提示，对于HBsAg阴性/HBcAb阳性患者应该在接受利妥昔单抗治疗前先接受抗病毒药物的预防治疗[19]。在抗病毒药中，拉米夫定被广泛用于预防，但拉米夫定的耐药率相当高[20-22]。目前，除拉米夫定外，还有替比夫定、阿德福韦、恩替卡韦和替诺福韦可用于预防治疗。其中，恩替卡韦和替诺福韦是一线推荐的抗病毒药物，具有强大的抗HBV作用和高耐药屏障[23-27]。对于DLBCL的预防抗病毒治疗，何种抗病毒药物最为有效仍需进一步研究证实。

在我们的研究中，我们比较了HBV相关DLBCL与非HBV相关DLBCL的特征和预后。 我们确定了HBV再激活发生的危险因素。 中国是HBV感染的高流行区[28-30]，对于HBV相关的DLBCL，如何提升这部分患者的临床预后仍然需要进一步研究探索。

总之，本研究表明HBV相关DLBCL的特征和预后与非HBV相关的DLBCL患者不同，HBV相关DLBCL的预后较差。此外， HBsAb阴性/HBcAb阳性患者在使用含有利妥昔单抗的化疗后发生HBV再激活的风险更高。 这些患者需要密切监测HBV血清学标记物，HBV DNA水平和肝功能并及时进行抗病毒治疗。