新辅助化疗在局部晚期宫颈癌中的疗效研究

张冬萍，牛星燕，彭芸花

宫颈癌是常见的妇科恶性肿瘤，发病率位居女性恶性肿瘤的第3位[1]，死亡占比居癌性死亡分类第4位[2]，发病年龄渐趋于年轻化[3]，50%以上的宫颈癌患者就诊时已为局部晚期宫颈癌（locally advanced cervical cancer，LACC）[4-5]。国际妇产科联盟（FIGO）将LACC分为狭义（ⅠB2和ⅠA2期）和广义（ⅠB2～ⅣA期）。据统计LACC患者总的5年生存率仅为60%，目前关于LACC的标准治疗方案仍存在较大争议，国际上至今尚未达成共识[6]。同步放化疗（concurrent radiochemotherapy，CCRT）是欧美国家推荐治疗LACC的首选方案，随着宫颈癌患者发病年龄的年轻化，放疗的损伤性较大且难以逆转，使很多年轻患者难以接受[7]。除此之外在很多发展中国家，缺乏完善的放疗设备，因而CCRT仍未广泛用于LACC治疗。近年来，新辅助化疗（neoadjuvant chemotherapy，NACT）在亚洲、欧洲和拉丁美洲等国家被广泛用于多种恶性肿瘤的术前治疗[8]。NACT能缩小肿瘤体积，减少术中肿瘤播散，提高手术切除率，消除亚临床病灶及微小转移灶，延长无瘤间期，评估化疗药物的敏感性，为术后辅助化疗方案提供可靠依据等，临床上已用于LACC的治疗，尤其是对年轻、需要保留生育能力的女性患者[9-10]。本文针对NACT在LACC的疗效做一综述，为LACC的最优治疗方案提供理论依据。

1 NACT对LACC患者手术前疗效的研究

NACT具有消除潜在微转移灶、缩小原发肿瘤体积及肿瘤富血管化、减少乏氧细胞数量、减少术中播散和降低术后转移风险等优势，从而达到手术根治的目的，延长患者生存期。

近年来，一些学者致力于NACT在LACC的研究。Zhao等[11]一项Meta分析纳入13项研究，共2 158例LACC患者，其中814例采用NACT联合手术，1 554例单纯手术治疗，结果发现：与单纯手术组相比，手术前行NACT可改善患者的总生存时间（overall survival，OS），降低局部和远处复发率、淋巴结转移率及宫旁浸润水平，然而NACT是否能够延长无病生存期（disease free survival，DFS）和无进展生存期（progress free survival，PFS）尚不明确，仍需大量相关研究证实。因术后盆腔淋巴结转移率和宫旁浸润水平是影响LACC患者术后辅助放疗的高危因素，故而NACT减少了患者术后辅助放疗的概率。Qin等[12]将65例LACC患者随机分成2组，一组患者给予NACT联合根治性手术（28例ⅡA2期患者和7例ⅡB期患者），另一组行单纯根治性手术（25例ⅡA2期患者和5例ⅡB期患者），比较后发现，单纯根治性手术组的出血量比NACT联合根治性手术组多（P=0.04）；与单纯根治性手术组相比，NACT联合根治性手术组住院时间短，DFS延长，2组比较差异均有统计学意义（均P＜0.05），OS虽然延长，但差异无统计学意义（P＞0.05）。

近年来，随着宫颈癌患者发病年龄的年轻化，部分未完成生育的年轻女性患者对保留生育能力的愿望异常强烈，对LACC的治疗提出了新的挑战。Feng等[13]报道1例31岁未生育的宫颈癌ⅠB2期患者坚决希望保留自己的生育能力，签署知情同意书后，接受了3个周期的NACT治疗，随后行宫颈锥切+淋巴结切除术，最终病理检查示手术标本均为阴性；术后患者自然妊娠，妊娠27+6周发生胎膜早破，患者入院治疗，因可疑的宫内感染和胎心率监测的早期减速，于妊娠29周行剖宫产手术结束妊娠，新生儿出生体质量1 460 g，1 min和5 min Apgar评分均为10分，发育良好，孩子在新生儿科观察40 d，认为健康后出院；手术后60个月，患者和孩子均未发现患病；直到术后72个月患者才出现宫颈癌复发的迹象。

综上，与单纯根治性手术相比，NACT联合根治性手术治疗在减少LACC患者术后辅助放疗概率、延长OS及缩短住院时间等方面的效果较好，同时为需保留生育能力的LACC年轻患者带来了新的曙光。

2 NACT对LACC患者放疗前疗效的研究

LACC的治疗一直备受争议，化疗药物普及前，美国国立综合癌症网络（NCCN）指南推荐直接行放疗，但其技术问题可能会引起不可逆的相关并发症，损伤性较大。LACC放疗包括体外放射治疗和腔内后装近距离治疗，体外放射治疗主要针对LACC盆腔浸润及淋巴引流区域（含原发病灶区域），腔内后装近距离治疗主要针对宫颈癌的原发病灶（含宫颈和阴道病变）[14]。随着NACT作用逐渐被肯定，放疗前给予NACT成为广大临床医生的选择之一。

近几年，诸多国内外学者致力于LACC放疗前NACT疗效的研究。姚彬等[15]比较40例术前接受单纯放疗的LACC患者（A组）和40例放疗前给予NACT者（B组），结果显示B组总有效率高于A组（χ2=6.05，P＜0.05），2组治疗后肿瘤直径均缩小，但B组肿瘤直径小于A组（t=1.86，P＜0.05）；此外B组患者出现恶心呕吐、腹泻、贫血、中性粒细胞减少、血小板计数减少及肝功能异常等不良反应的发生率低于A组（P＜0.05），此研究提示NACT结合放疗能提高对LACC的治疗效果、缩小肿瘤直径、降低不良反应发生率。然而并非所有的结果都如此，一项Meta分析对比NACT联合放疗组368例与单纯放疗组369例的疗效，结果显示2组患者5年生存率、5年无瘤生存率和复发率比较，差异均无统计学意义[16]。Herod等[17]的研究也得出相似的结论。

与单纯放疗相比，NACT联合放疗对提高LACC患者总体生存率优势明显，术前缩小肿瘤直径的优势也值得期待。

3 NACT对LACC患者CCRT前疗效的研究

NCCN对LACC治疗方案的Ⅰ类推荐为盆腔放射治疗+腔内后装治疗+顺铂为基础的同步化疗，简称CCRT。CCRT治疗LACC时引起的不良反应不容忽视，如急性膀胱毒性及下肢水肿等，对患者的长期生活质量造成严重影响[18]。近年来NACT联合CCRT被越来越多地应用于临床，许多学者开始探究NACT联合CCRT的有效性和安全性。

Harsh等[19]研究发现，接受NACT联合CCRT的332例宫颈鳞状细胞癌患者的3年总生存率和无病生存率ⅠB期均为93.7%、ⅡA期88.0%和84.0%、ⅡB期82.8%和79.7%、ⅢA期70.0%和64.9%、ⅢB期59.3%和52.4%、ⅣA期53.6%和32.1%；5年总生存率和无病生存率分别ⅠB期93.7%和87.5%，ⅡA期84.0%和80.0%，ⅡB期79.7%和76.6%，ⅢA期为67.6%和59.5%，ⅢB期为48.8%和41.9%，ⅣA期为28.6%和14.3%；认为NACT后再行CCRT是可行的，能明显改善OS和DFS。Narayan等[20]的研究分析了612例LACC患者，NACT联合CCRT组307例，单纯CCRT组305例，2组5年无病生存率比较差异有统计学意义（58.3%vs.41.8%，P=0.001）。上述结果表明NACT联合CCRT比单用CCRT更能延长患者的DFS。Marita等[21]追踪了接受NACT联合CCRT治疗的207例LACC患者，中位随访时间58.3个月，与标准治疗相比，NACT联合RRCT改善了LACC患者的疾病特异生存率（diseasespecific survival，DSS，84%vs.75%，P=0.01） 和DFS（78%vs.71%，P=0.06）。然而，de Azevedo等[22]报道了50例ⅠB2～ⅣA期宫颈癌患者接受NACT联合CCRT治疗效果，最后得出结论，NACT没有显著改善LACC患者的生存期。

总之，NACT联合CCRT在提高LACC患者总生存率方面仍存争议，但可能会成为治疗LACC的备选方案之一，供临床医生选择。

4 NACT对妊娠期宫颈癌的疗效

妊娠合并宫颈癌是指妊娠期和产后6个月内诊断的宫颈癌。女性婚育年龄推后和国家生育政策的放开使得有生育需求的宫颈癌患者比例增加，如何在治疗恶性疾病的同时兼顾患者强烈的生育愿望，至今尚未找到解决方案[23]，但是对此类患者适宜治疗方案的探索从未终止。Kong等[24]报道了3例妊娠合并宫颈癌ⅠB期的孕妇（确诊LACC时妊娠时间分别为19+0周、25+0周、13+0周），给予NACT治疗，分别延长至妊娠33+0周、34+6周、35+2周行剖宫产术和根治性手术，术后分别随访3年、4年、8年，均未复发。Ricci等[25]报道了4例妊娠合并浸润性宫颈癌患者，按照现有指南，每隔3周接受NACT，所有患者均对化疗反应良好，其中3例在行剖宫产的同时完成了宫颈癌的根治性手术；另外1例患者于结束妊娠后继续给予周期性化疗，然后行根治性手术，4例患者均未出现严重并发症。所有病例术后组织病理学检查均为阴性，患者化疗耐受性良好，无严重不良反应报告，4例患者中3例存活，至今无复发，预后良好，1例患者治疗2年后死于复发，且目前所有的婴儿仍然存活（最多随访63个月），均体健。de Haan等[26]最近报道了1篇关于1 170例妊娠合并LACC的20年国际队列研究，母亲接受NACT治疗后的新生儿的体质量、身高及头围等参数都与同龄儿无明显差别。由于诸多因素的影响，妊娠期宫颈癌的报道越来越多，魏丽惠等[27]提到国内外专家就如何管理妊娠合并LACC达成以下共识：①在妊娠期间，任何期别的LACC均可根据患者及家属的意愿，终止妊娠并治疗宫颈癌；②不考虑继续妊娠者，在妊娠20周前发现LACC，原则上建议进行终止妊娠手术及宫颈癌常规手术；③继续维持妊娠者，NACT是唯一可以保留胎儿至成熟的方案。

总之，NACT用于妊娠合并LACC的治疗，可能会有效控制病情，延长孕周，改善母儿预后，有望会成为此类患者有效的治疗方案。

5 结论与展望

随着NACT的广泛应用和深入研究，NACT在LACC治疗中的应用越来越多，尤其对于有生育要求及合并妊娠的年轻患者，NACT能更好地保护女性性功能及卵巢功能，延长孕周，改善母儿预后，但值得关注的是NACT为LACC患者带来好处的同时，该治疗方案可能存在的弊端，譬如可能存在“掩盖效应”，包括血管侵犯和淋巴结转移等情况[28]。此外，2019年NCCN指南指出，虽然放疗条件有限的地区可以选择NACT联合手术治疗LACC，但与单纯手术治疗比较，患者的预后并没有得到改善，基于多项临床试验结果，指南并不推荐使用NACT治疗LACC[29]，且NACT在LACC治疗中的应用缺乏统一的治疗方案和明确的疗效评价，因此需要更多的基础及临床研究进一步验证NACT在LACC治疗中的效果，使其充分发挥治疗LACC的优势。