内镜下钛夹标记在早期食管癌放疗中的应用

屈超 章文成*

食管癌是居全球发病率第8位、死亡率第6位的恶性肿瘤[1]。早期食管癌是指局限于食管黏膜层和黏膜下层的肿瘤，不伴淋巴结转移。若病变仅局限在黏膜，可以采取手术或内镜下治疗，对于黏膜下病变一般采取手术治疗。Ⅰ期的食管鳞癌可以采取手术治疗，5年生存率达到70%～80%[2]，但由于各种主客观因素（如心肺功能欠佳、恐惧、高龄、基础性疾病等）的影响，仅有部分早期食管癌病人接受了手术治疗。对于不能手术的早期食管癌病人常规行根治性放疗，可达到与手术切除近似的治疗效果。精确放疗是早期食管癌根治性治疗的主要手段，准确勾画大体肿瘤体积（gross tumor volume，GTV）是实施精确放疗的基础和关键[3-4]。食管癌放疗时GTV勾画主要依据CT定位采集的影像，但存在较大的主观性和随意性。通过CT影像可以观察食管壁厚度的改变，从而来判定病变，但CT对黏膜显示较差，对病灶头、尾（GTV长轴）方向的浸润范围定位也不理想，因此对于早期和浅表病变，在CT定位影像上勾画GTV的准确度不高[5]。为了改善早期食管癌靶区勾画精度，在勾画GTV时应密切结合内镜检查、食管钡餐造影等提供的诊断信息。采用在内镜引导下用金属钛夹标记靶区上下界后再行CT定位扫描的定位方式，可以将内镜诊断病灶范围的信息借助金属钛夹标记在CT定位影像上，为早期食管癌GTV勾画提供准确的靶区边界信息。本文就内镜下金属钛夹标记靶区上下界的操作方法及安全性以及在早期食管癌放疗中的应用进展予以综述。

1 内镜检查

内镜检查是发现与诊断食管癌的首选方法,内镜下活组织病理学检查是诊断食管癌的金标准。内镜下食管黏膜染色法有助于提高早期食管癌的检出率。使用甲苯胺蓝染色，食管黏膜不着色，癌组织可染成蓝色；使用Lugol’s碘液染色，正常鳞状细胞因含糖原而着棕褐色，病变黏膜则不着色[6-7]。虽然内镜检查可真实反映病灶的范围，但该信息不能直接用于勾画GTV。通过食管癌放疗前在内镜引导下将金属钛夹分别植入靶区的上下边缘并行CT定位扫描，可以在CT定位影像上清晰显示金属钛夹，从而间接指导GTV勾画。

2 金属钛夹植入术

目前临床上使用的金属钛夹质量轻、体积小并采用机械钳夹，可以装配到内镜的前端，在内镜引导下准确到达需要钳夹的部位，又因其密度高、不透射线，可在CT影像上清晰显示，因此金属钛夹非常适合用于标记食管癌靶区的上下边界。

2.1 操作方法 对于病理明确的病变，结合首次内镜检查病理活检时的范围，由内镜医生在内镜直视下利用钛夹释放器在内镜下黏膜充血、糜烂、粗糙、斑块状增厚、乳头状增厚区域的上缘和下缘分别放置一枚或多枚金属钛夹。对于内镜下难与正常组织分辨的病变，如不典型增生或内镜黏膜下剥离术后的病灶，需先行Lugol’s碘液染色，碘染色后病变部位淡染或不着色，分别在淡染或不着色病变的上、下缘放置钛夹。对于接受过内镜黏膜下剥离术或内镜下黏膜切除术的病人，还应根据其食管黏膜损伤情况，并结合手术瘢痕、术前内镜报告放置钛夹[8]。

2.2 安全性 随访发现植入胃肠道内的钛夹可于1～3周经炎性发展过程自行脱落，后经胃肠道排出，随访期间未发现因植入钛夹而出现的不良反应，治疗效果令人满意[9-11]。有研究[5,12]发现，如果钛夹植入过程顺利，植入后可长时间保留不脱落，钛夹脱落一般发生在植入后的第3周；进一步研究还发现，钛夹脱落的时间跟靶区上下界、食管壁完整度、病灶大小、钳夹位置等有关。赵等[8]对17例早期食管癌放疗病人在内镜下采用钛夹标记靶区上下界的位置，所有钛夹在模拟定位CT影像上都能成功显示，而且植入钛夹后随访至第4周，病人始终未发生出血、穿孔、疼痛等不良反应。但也有文献[3]报道,病人植入钛夹后出现Ⅰ度出血的比率为7.4%(7/94),但未出现穿孔、肠梗阻等严重不良反应。为了避免钛夹脱落移位造成定位失败，病人在放置钛夹后应禁食，并于4 h内尽快实施CT模拟定位，以保证治疗效果；同时应尽量选择小号的钛夹，使钛夹自身体积对靶区范围的影响降到最低。总体而言，采用钛夹定位具有较高的可操作性、安全性和稳定性。

3 内镜下钛夹标记靶区上下界在早期食管癌放疗中的应用

内镜下金属钛夹标记靶区上下界是精确定位食管肿瘤并便于设计放射治疗计划的一种安全有效的方法，不仅能改善食管癌靶区勾画的准确性，提高定位的精度，避免漏照射肿瘤，更适用于采用常规方法难以定位的浅表食管病变[13-16]。

3.1 改善GTV勾画精度 有研究[17]发现食管癌病灶长度是影响食管癌预后的独立因素。目前食管癌病灶长度的确定主要依赖于CT扫描、X线钡餐造影、内镜检查等手段，这些影像技术对放疗勾画靶区、评估治疗疗效及预后非常重要[18]。多项研究[19-21]表明，CT扫描、X线钡餐造影、内镜检查确定的食管癌靶区长度与大体标本长度均存在相关性及差异，其中CT扫描测得的肿瘤长度与实际病变长度差异最大，内镜检查测得的病灶长度最接近大体标本长度或与大体标本的实际病变长度相关性最显著。

Kirova等[22]研究显示，早期食管癌应用无金属钛夹标记的常规CT定位扫描方式时，因CT显示黏膜较差且无法明确不典型病灶的上下界，容易漏诊部分早期和浅表病变，致使勾画的GTV边界小于实际病变大小。与常规CT定位扫描方式测得的病灶长度相比，采用内镜下金属钛夹标记早期食管癌靶区上下界后再行CT定位扫描方式测得的病灶长度偏大的病例数较多。徐等[5]分别测量30例食管癌放疗病人在内镜下金属钛夹标记前后病灶的长度，钛夹标记后病灶长度增大的有19例，尽管标记前后靶区误差＞1 cm的病人占96.67%（29/30），且标记前后上界的误差数值大于下界，但差异均无统计学意义。田等[23]对18例早期食管癌病人分别测量内镜下钛夹标记前后的病灶长度，结果显示两者差异具有统计学意义，其中16例钛夹标记后测得的病灶长度更长。有文献[24]报道，15例行根治性放疗的早期食管癌病人中的14例植入金属钛夹后较植入前确定的病灶长度增大。有研究者[25]利用钛夹联合食管染色定位食管癌靶区范围，结果有75%的病人钛夹标记后病灶长度增大。也有文献[26]报道胸部CT影像确定的病变长度大于内镜下钛夹标记方式的病例占66.7%。郭等[27]研究表明，金属钛夹标记前后病灶体积差异具有统计学意义，钛夹标记后测得的病灶体积减小的病例占63.88%；研究还发现食管病灶内镜下临床分型与测量GTV上下边界误差有相关性，这对临床勾画靶区有参考价值。早期食管癌应用常规CT定位扫描方式测得的病灶长度或体积偏大是由于部分病灶边缘黏膜明显水肿致使管壁增厚，CT影像上误认为癌灶而使GTV扩大[22]。

3.2 优化靶区照射剂量 对比钛夹标记前后的放疗计划，脊髓、肺等关键器官的照射剂量存在较大差异。有研究[5]显示，钛夹标记前后肺受照射平均剂量分别为741.4 cGy和l 006.5 cGy，肺20 Gy等剂量曲线所包绕的靶区体积 （肺V20）分别为14.0%和19.2%，脊髓最大受照射剂量分别为2 281.0 cGy和2 974.9 cGy，肺和脊髓钛夹标记后的受照射剂量及肺V20均高于标记前。王等[3]比较内镜下钛夹组和钡餐标记组肺10 Gy等剂量曲线所包绕的靶区体积（肺V10）、肺V20、心脏、脊髓的受照射剂量，结果发现内镜下钛夹组的肺V10、肺V20及心脏、脊髓的受照射剂量均高于钡餐标记组。钛夹标记能真实反映靶区的上下边界，依据该方法制定放疗计划的病灶区能得到足够剂量的照射，提高了肿瘤控制率。虽然靶区附近的关键器官如脊髓、心脏、肺等受照剂量也较高，但通过调整照射角度和参数权重，关键器官的照射体积和剂量均可控制在安全范围内。

3.3 提高放疗疗效 应用钛夹定位的早期食管癌放疗病人治疗结束后，经过定期随访其疗效肯定。有文献[5]报道，利用钛夹标记食管癌靶区上下界后行放疗定位，结果发现放疗结束后进食不畅等临床症状缓解率为96.7%（29/30），治疗结束后3个月，原发灶完全缓解（completeresponse，CR）为 80.0%（24/30），部分缓解（partial response，PR）为 13.3%（4/30），总有效率（PR+CR）为 93.3%（28/30）。 赵等[8]选取 17 例早期食管癌病人利用钛夹标记靶区上下界并行放射治疗，其中有12例随访超过15个月，均未观察到钛夹标记区域以外的复发。有研究者[28]对17例不能手术的早期食管癌病人行内镜引导下钛夹定位靶区上下界，经调强放疗后，CR为76.47%（13/17），PR为23.53%（4/17）例，近期有效率100%；近期放射性不良反应可表现为放射性食管炎（11例）、放射性食管溃疡（1例）、放射性支气管炎（3例），未见放射性肺炎和皮肤黏膜损伤。有报道[25]对16例早期食管癌病人于放疗前应用钛夹联合食管染色技术勾画靶区，放疗后有 9例 CR（56.25%），6例 PR（37.50%），1例稳定（6.25%），近期有效率达 93.75%（15/16）；16 例病人中4例（25.00%）发生放射性肺损伤,且以1、2级轻度损伤为主。Hui等[29]报道了1例72岁的早期食管癌病人在内镜下放置金属夹标记肿瘤轮廓范围并行根治性放射治疗（同步实施化疗），其治疗结束后症状完全缓解。

4 局限性与小结

内镜下金属钛夹标记靶区上下界在早期食管癌放疗中的应用尚有以下不足：①金属夹填装速度较慢。②内镜影像无法显示食管壁结构的组织学特征及周围邻近脏器的浸润情况。③尽管超声内镜是一种集超声波和内镜为一体的胃肠道影像检查技术，能准确判断食管癌的壁内浸润深度、异常肿大的淋巴结以及明确肿瘤对周围器官的浸润情况[30-32],但目前超声内镜引导下钛夹植入的研究相对较少。

综上所述，对于早期食管癌采用内镜下金属钛夹标记靶区上下界具有较好的可操作性和安全性，金属钛夹标记后改善了GTV勾画的精度，优化了靶区照射剂量，提高了放射治疗疗效。随着超声内镜技术的不断发展与成熟，由其衍生出的一系列新技术如超声内镜下钛夹植入术正逐步应用于临床，该技术在早期食管癌的放射治疗中将会有更广阔的发展前景。