早期先兆流产与糖类抗原125的相关性研究进展

王春巧，郑晶

先兆流产是指妊娠28周前出现阴道少量出血，常为暗红色或血性白带，无妊娠物排出，伴阵发性下腹痛或腰背痛，妇科检查宫颈口闭合，胎膜未破，子宫大小与停经周数相符。发生在妊娠12周前者为早期先兆流产（early threatened abortion），而发生在妊娠12周或之后者为晚期先兆流产，经休息及治疗后症状消失，可继续妊娠[1]。据报道，胚胎着床后发生早期先兆流产的概率为20%[2]，而先兆流产引起的不良妊娠率可达50%[3]，这就使得先兆流产的监测和治疗尤为重要。近年来，除血清人绒毛膜促性腺素（hCG）、孕酮（P）、雌二醇（E2）、B型超声（B超）监测外，越来越多研究开始重视糖类抗原125（cancer antigen 125，CA125）在预测早期先兆流产中的作用。

1 先兆流产的病因

现代医学认为先兆流产病因复杂，主要包括胚胎染色体因素、母体因素、感染和免疫功能障碍[4]。其中胚胎染色体异常包括三体性、多倍体性、X单体性和单个染色体结构异常等；母体因素包括母体子宫异常（先天性异常、宫颈/宫腔粘连、平滑肌瘤等器质性疾病）和孕产妇慢性疾病（妊娠期糖尿病、妊娠期高血压、盆腔炎性疾病和甲状腺疾病）等；感染，如细菌性阴道病、弓形虫病、李斯特菌病、衣原体、淋病和风疹感染等；免疫功能障碍较为复杂，包括抗磷脂抗体综合征、自身免疫性疾病、同种免疫疾病等。此外，早期先兆流产的发生发展与孕妇体质和情感创伤也密切相关[5-6]。

2 早期先兆流产与CA125的现代研究进展

2.1 早期先兆流产与CA125的相关性 早期先兆流产患者多在停经后出现阴道少量出血，常伴有B超下绒毛膜下血肿，血清CA125水平亦随着阴道出血量增多而升高，CA125水平越高预示着流产的风险越大[7]。血清CA125来源于体腔上皮、生殖道黏膜和卵巢上皮细胞[8-9]，属于衍生性的肿瘤抗原标志物，长期以来一直用做卵巢癌的生物标志物[10]，但CA125对卵巢细胞不是特异性的，在妊娠期羊水、母体蜕膜和胎儿绒毛膜中亦可检测到CA125的大量存在[11]。目前对妊娠早期母体血清CA125的升高有两种不同的认识。最公认的一种是输卵管反流理论，根据这一理论，有蜕膜起源的CA125经输卵管反流进入母室（maternal compartment），经腹膜淋巴管吸收后在循环中升高，随着妊娠的进行，输卵管内囊膜蜕膜和壁蜕膜融合导致功能性梗阻，血清CA125水平下降。第二种理论认为CA125与母体血液循环的交叉是由妊娠早期绒毛浸润和出生时胎盘分离引起的蜕膜细胞损伤所致[12]。而先兆流产患者由于蜕膜细胞被破坏，或滋养细胞与蜕膜细胞分离，导致CA125大量释放，渗出到血液中使母体血清CA125水平升高[13]。从某种程度上而言，CA125水平变化可体现蜕膜细胞或绒毛膜细胞的破坏程度及进展趋势[14]。

Wang等[15]的研究包括对照组（健康非孕妇）46例，妊娠早期健康孕妇组57例，早期先兆流产组46例，测量3组患者血清CA125水平，对照组血清CA125水平为12.6（10.3～17.0）U/mL，妊娠早期健康孕妇组为28.4（19.0～41.6）U/mL，2组比较差异有统计学意义（P＜0.001），早期先兆流产组为37.6（26.5～68.8）U/mL，高于对照组和妊娠早期健康孕妇组（与对照组比较P＜0.001，与妊娠早期健康孕妇组比较P＜0.05）。妊娠早期蜕膜会产生大量CA125，导致妊娠早期健康孕妇血清CA125水平上升，由于这些CA125会在流产时随着蜕膜脱落而释放到血液中，提前监测患者血清CA125水平可有效判断与妊娠结局直接相关的蜕膜破坏程度，可一定程度上预测早期先兆流产的发生。

Oçer等[16]测量25例早期先兆流产患者（研究组）和25例具有相同特征的健康孕妇（对照组）的血清CA125水平，发现对照组血清CA125水平为（24.4±14.4）U/mL，研究组为（64.2± 59.4）U/mL，研究组高于对照组（P＜0.01）。血清CA125水平＞35 U/mL为阳性，对照组阳性率为16%（4/25），研究组为44%（11/25）。当研究组根据妊娠结局分组时，发现流产患者[5例，（135.0±78.4）U/mL]的平均血清CA125水平高于未流产患者[20例，（46.5±39.0）U/mL]。且当阴道出血持续3 d或更长时间，同时伴患者血清CA125水平较高时，流产风险为100%（3/3）。表明早期先兆流产患者伴血清CA125的高表达与高阳性率，可用于判断妊娠结局。

2.2 CA125在早期先兆流产中的阈值及特异性表达 Al Mohamady等[17]将100例早期先兆流产患者根据妊娠结局分为妊娠失败组20例、继续妊娠组80例，2组血清CA125水平分别为（54.28±11.4）IU/mL和（18.81±8.02）IU/mL，差异有统计学意义（P＜0.001）；用CA125的ROC曲线预测早期先兆流产患者的妊娠结局，结果CA125水平的最低限度为31.2 IU/mL，敏感度为96.2%，特异度为100%，用CA125水平＞31.2 IU/mL预测流产的发生，总准确度为99.4%。

Pillai等[18]纳入15项（包括1 263例妇女）分析孕激素、hCG、妊娠相关血浆蛋白A、E2和CA125在预测先兆流产妇女预后中的作用，其中7项有关648例妇女的研究调查了CA125在预测先兆流产妇女最终发生流产的准确度，使用Cochrane系统进行统计分析，QUADAS-2进行研究质量评估，最终荟萃分析表示，CA125敏感度90%（95%CI：0.83～0.94），特异度88%（95%CI：0.79～0.93），正似然比为7.86（95%CI：4.23～14.60）和负似然比为0.10（95%CI：0.06～0.20），负似然比的倒数为9.31（95%CI：5.00～17.10），表明阴性检验或可识别出可能继续妊娠的患者，有先兆流产史女性的血清CA125在识别“可能继续”的妊娠中具有较高的预测价值。

Adeku等[19]研究早期先兆流产组和正常宫内妊娠组（对照组）各65例，早期先兆流产组血清CA125（30.1±1.1）IU/mL，对照组（22.9±1.2）IU/mL，2组比较差异有统计学意义（P=0.0001）。对先兆流产组进一步研究发现，2例（3.1%）失访，妊娠结局未知，48例（73.8%）足月妊娠，15例（23.1%）自然流产，其中自然流产的患者血清CA125（34.8±1.4）IU/mL，妊娠持续至足月者（27.3±1.2）IU/mL，二者比较差异有统计学意义（P=0.001）。以血清CA125≥36.2 IU/mL（流产者血清CA125平均值+1倍标准差）作为最终流产的宫内妊娠阈值进一步分析，结果显示敏感度66.7%，特异度83.3%，阳性预测值55.6%，阴性预测值88.9%，诊断准确度为79.4%，表明血清CA125是预测先兆流产患者妊娠结局的有用指标。

3 早期先兆流产的治疗

西医治疗早期先兆流产多从卵巢和黄体功能入手，采用激素支持治疗以改善母体内分泌环境，达到保胎目的，提高妊娠成功率[20]。常用对胎儿发育安全的药物，如黄体酮、地屈孕酮和hCG等。

3.1 黄体酮 黄体酮已用于妊娠的所有阶段，包括妊娠前的黄体期支持、先兆流产、复发性流产和预防早产。在早期先兆流产中，黄体酮常用于预防妊娠丢失，一方面可影响胚胎着床、细胞因子平衡、自然杀伤细胞活性、花生四烯酸的释放和抑制子宫肌层收缩[21]；另一方面黄体酮具有免疫调节能力，能影响细胞因子平衡，诱导母体细胞因子从辅助性T细胞1型（Th1）向Th2转变，或诱导母体细胞优势状态从促炎性细胞因子向抗炎性细胞因子偏倚，有助于妊娠成功[22]。

张伟等[23]对50例早期先兆流产患者注射黄体酮1次/d，40 mg/次，治疗总有效率72%（36/50），患者血清CA125治疗前为（39.65±18.05）ng/mL，治疗1周后为（38.48±12.87）ng/mL、治疗2周后（37.81±12.98）ng/mL、治疗3周后（35.74±12.08）ng/mL，患者血清CA125水平，治疗前与治疗1周后、治疗2周后比较差异无统计学意义（P＞0.05），治疗3周后患者血清CA125水平明显降低，与治疗前比较差异有统计学意义（P＜0.05）。注射黄体酮治疗早期先兆流产安全可靠，且治疗3周后患者血清CA125水平显著下降。

3.2 地屈孕酮 早期先兆流产患者体内雌激素水平异常改变能导致妊娠早期阴道出血[24]，而地屈孕酮对雌激素、雄激素和糖皮质激素没有任何激动或拮抗作用，与孕激素家族的其他成员不同，地屈孕酮是一种强效的口服活性孕激素受体激动剂，广泛用于月经失调、先兆流产、绝经后激素治疗等，一直用于黄体和胎盘对内源性孕激素生产的外源支持，口服生物利用度好（约28%）。地屈孕酮可以降低子宫动脉收缩压－舒张压比和血管阻力，抑制子宫收缩活动，改善子宫内膜容受性，起到保胎的作用[25-26]。

李杏英等[27]用口服地屈孕酮（20 mg/次，2次/d）治疗30例早期先兆流产患者，总有效率为80%（24/30），连续用药3周，患者治疗前后血清CA125水平分别为（39.78±8.65）mIU/mL、（38.12±14.06）mU/mL，差异有统计学意义（P＜0.05）。可见口服地屈孕酮治疗早期先兆流产患者有效，并且能降低患者血清CA125水平。但该研究样本含量小，该结论还有待扩大样本含量进一步研究。

3.3 hCG hCG由胎盘滋养细胞分泌，可以在正常孕妇的血液中检测到[28]，是一种有效的黄体刺激剂，能刺激妊娠早期的黄体细胞生长，刺激黄体细胞产生雌激素，直到胎盘功能成熟[29]。β-hCG在妊娠早期即可被检出，其血清浓度随孕周增加而增加[30]，妊娠早期患者若能尽早检验β-hCG，发现不足时及时补充，从一定程度上可预防流产的发生。

伍春丽等[31]为分析hCG对早期先兆流产患者CA125的影响，选取39例早期先兆流产患者，单纯给予hCG肌内注射2 000 U/d，监测患者β-hCG和CA125水平，治疗前后β-hCG分别为（3 201.1±1 412.2）U/mL和（6 543.4±1 953.2）U/mL，差异有统计学意义（t=8.660，P＜0.05）；治疗后CA125为（51.3±9.7）U/mL，特异度为66.67%（26/39），敏感度为69.23%（27/39），总保胎率76.92%（30/39），说明hCG可以改善早期先兆流产患者病情，结合CA125能有效预估先兆流产患者的病情进展，提高预测准确率。

4 小结

综上可知，患者血清CA125水平与早期先兆流产有关，早期监测患者血清CA125水平，可提高早期先兆流产的检出率，提示相关妊娠结局，或可做为早期先兆流产的预测和诊断指标之一。血清CA125水平在早期先兆流产的预测和诊断中敏感度及特异度较高，但阈值尚不明确，无统一标准，且两者有关的原因及作用机制尚不完善。单纯对早期先兆流产的治疗研究较多，治疗前后患者血清CA125水平变化研究较少，且多是小样本临床观察，在目前的有限研究中，总结发现，通过对早期先兆流产的有效治疗，患者的血清CA125水平亦有显著下降，但正常妊娠女性与早期先兆流产患者之间，血清CA125水平基础值及正常范围仍无具体研究，CA125诊断或预测早期先兆流产并无统一认可标准，有待于进一步研究观察。