甲泼尼龙治疗儿童难治性肺炎支原体肺炎的回顾性分析

孙頔，高艳慧，刘艳，刘弘宇，潘瑞姝

肺炎支原体是社区获得性肺炎的重要病原，既往曾认为是一种自限并预后良好的感染性疾病，但近年来随着肺炎支原体肺炎(Mycoplasma pneumoniae pneumonia,MPP)发病率的升高，相当一部分儿童病例治疗困难，出现肺内外严重并发症，称之为重症肺炎支原体肺炎(severe Mycoplasma pneumoniae pneumonia，SMPP)和(或)难治性肺炎支原体肺炎(refractory Mycoplasma pneumoniae pneumonia，RMPP)[1]。我国中华医学会儿科学分会呼吸学组为规范临床诊断和治疗等问题，制定了《儿童肺炎支原体肺炎诊治专家共识(2015年版)》[2]。临床研究已证实了糖皮质激素在SMPP和(或)RMMP治疗中的有效性，但不同的治疗方案孰优孰劣，尚无定论；亦有相当数量的病例应用常规剂量甲泼尼龙无效或效果欠佳，本文通过对比初始常规剂量甲泼尼龙治疗RMPP后3～5 d内的疗效，进一步调整甲泼尼龙剂量及疗程，分析不同疗效RMPP的临床特点，探讨早期甲泼尼龙适宜的剂量，确定疗程。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2015年1月至2018年12月大连市妇女儿童医疗中心收治的RMPP患儿127例为研究对象，确诊后初始予常规剂量甲泼尼龙2 mg/(kg·d)，在3～5 d内，根据体温变化分为3组。常规剂量组：48 h内热退，且3～5 d停用后体温无明显上升(<1 ℃)，共83例；大剂量组：24 h内热峰无明显下降(<1 ℃)，甲泼尼龙剂量>5～10 mg/(kg·d)后48 h内体温明显下降(>1 ℃)，共31例；长疗程组：48 h内热退，但3～5 d停用后体温明显升高(>1 ℃)，延长甲泼尼龙3～5 d，体温平稳，共13例。3组患儿在性别、年龄、入院时发热时间、大环内酯类药物起始时间方面比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性，见表1。

表1 RMPP各组一般资料比较

1.2 诊断标准 参照《儿童肺炎支原体肺炎诊治专家共识(2015年版)》中RMPP的诊断标准[2]。

1.3 纳入标准 (1)符合RMPP诊断标准；(2)年龄<18岁；(3)患儿家属均知情同意，并经院伦理委员会批准。

1.4 排除标准 (1)先天性呼吸道畸形、先天性心脏病和免疫缺陷病等疾病；(2)肺结核、传染性单核细胞增多症、川崎病等需与肺炎鉴别的疾病；(3)1个月内应用免疫抑制剂者、糖皮质激素者；(4)病例资料不完整者。

1.5 治疗方法 入选患儿初始均静脉给予阿奇霉素10 mg/(kg·d)连用5 d，同时联合第2代或第3代头孢菌素；阿奇霉素停药4 d后给予口服或静脉阿奇霉素10 mg/(kg·d)，连用3 d停4 d，疗程共4周。其他治疗：根据实验室检查结果调整抗菌药物，部分病例给予支气管灌洗术，联合使用丙种球蛋白，血液高凝状态加用那曲肝素钙。

1.6 观察指标 (1)一般资料：患儿性别、年龄、入院时发热时间、大环内酯类药物起始时间、喘息、呼吸衰竭、肺外并发症、过敏性疾病、过敏性家族史、混合感染等情况；(2)影像学资料：支气管肺炎、大片影实变、实变部位、急性期肺部并发症等情况；(3)实验室指标：外周血白细胞计数、中性粒细胞百分比、嗜酸性粒细胞计数、C反应蛋白、乳酸脱氢酶、肌酸激酶同工酶、纤维蛋白原、D-二聚体、血清铁蛋白；(4)预后情况：病后半年有无喘息发作、肺部实变、肺不张、肺间质改变。

2 结果

2.1 3组临床资料比较 见表2。

表2 3组临床资料比较[n(%)]

注：与常规剂量组比较，aχ2=21.042，13.863，P<0.017；与长疗程组比较，bP<0.05。

表2结果表明，3组呼吸衰竭、肺外并发症发生率比较差异有统计学意义(P<0.01)，大剂量组呼吸衰竭发生率高于常规剂量组(P<0.017)，与长疗程组比较差异无统计学意义(P>0.017)；大剂量组肺外并发症高于其他两组(P<0.017)，大剂量组以严重肺外损害为主(26/31)：脑炎3例，下肢多发动脉血栓1例，转氨酶升高>正常2倍21例，心脏损害3例，血液系统损害1例。长疗程组和常规剂量组以轻症肺外损害为主(6/9，41/55)。3组患儿喘息、过敏性疾病、过敏性家族史、混合感染发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。

2.2 3组影像资料比较 3组云絮状阴影、大片影实变、坏死性肺炎比例差异有统计学意义(P<0.05)，大剂量组全部表现为大片影实变，且高于常规剂量组(P<0.017)。3组弥漫性间质改变、实变部位、急性期胸腔积液、肺不张的比例差异无统计学意义(P>0.05)，见表3。

表3 3组影像学资料比较[n(%)]

注：与常规剂量组比较，aχ2=5.935，10.182，P<0.017。

2.3 3组实验室指标比较 见表4。

表4 RMPP各组实验室检查结果的比较

注：与常规剂量组比较，aP<0.05；与长疗程组比较，bP<0.05。

表4结果表明，3组乳酸脱氢酶、血清铁蛋白比较差异有统计学意义(P<0.01)，且大剂量组明显高于长疗程组和常规剂量组(P<0.01)。3组纤维蛋白原比较差异有统计学意义(P<0.05)，且大剂量组高于常规剂量组(P<0.05)。3组C反应蛋白比较，大剂量组C反应蛋白高于常规剂量组(P<0.05)。3组白细胞计数、中性粒细胞百分比、嗜酸性粒细胞计数、肌酸激酶同工酶、D-二聚体比较差异无统计学意义(P>0.05)。

2.4 半年预后比较 对所有RMPP病例半年后进行临床和影像学复查，3组留存肺实变和肺间质改变的比例差异有统计学意义(P<0.05)，且大剂量组明显高于常规剂量组(P<0.017)。3组半年内喘息发作和留存肺不张的比例差异无统计学意义(P>0.05)，见表5。

表5 RMPP各组半年预后的比较[n(%)]

注：与常规剂量组比较，aχ2=14.896，6.196，P<0.017。

3 讨论

随着对RMPP/SMPP的认识，糖皮质激素在RMPP/SMPP中的必要性和有效性已得到国内外学者的证实。多数研究采用全身常规剂量糖皮质激素短疗程治疗RMPP，取得良好的效果[3-6]。但临床工作中相当一部分RMPP/SMPP病例，按《儿童肺炎支原体肺炎诊治专家共识(2015年版)》给予抗肺炎支原体综合治疗，仍对常规剂量短疗程甲泼尼龙治疗反应不佳，有的学者通过换用抗菌药物[7]，加大甲泼尼龙的剂量[8-9]，或加用丙种球蛋白[5]，甚至免疫抑制剂以控制病情的进展，但各种方案孰优孰劣，尚缺乏足够的证据。如在恰当时机对RMPP/SMPP进行严重度分级，并以此选用适宜的甲泼尼龙剂量和疗程，可能避免药物的过度使用，同时减少后遗症的发生。

本研究通过回顾性分析2 mg/(kg·d)甲泼尼龙治疗3～5 d的体温变化，将RMPP/SMPP病例分为3组——常规剂量组、大剂量组和长疗程组，相当于用常规剂量甲泼尼龙的初始疗效对RMPP/SMPP病情进行了分级。有研究资料显示RMPP与GMPP相比，患儿发病年龄较大[10-11]。Kamizono等[12]研究亦表明宿主的免疫成熟度是决定肺炎支原体感染严重度的主要因素，提示免疫较成熟的年长儿较免疫相对薄弱的婴幼儿更易发生RMPP。但本研究发现RMPP 3组年龄比较差异无统计学意义(P>0.05)，说明年龄大小不能提示RMPP的严重程度，与陈莉莉等[13]研究结果类似。鲍一笑等[14]研究结果显示高载量MPP肺外并发症、肺部实变、胸腔积液的比例显著高于低载量MPP，而肺炎支原体载量可提示MPP病情的轻重[15]。本研究结果显示大剂量组呼吸衰竭、肺外并发症、大片影实变、坏死性肺炎的发生率与其他两组相比差异有统计学意义(P<0.05)，也说明呼吸衰竭和肺外并发症、大片影实变、坏死性肺炎不仅能提示RMPP的发生，且能预示RMPP病情的轻重。笔者既往研究与Shin等[16]研究显示，过敏体质特别是支气管哮喘病史是儿童发生RMPP的危险因素，但本研究显示喘息、过敏及家族性过敏疾病与RMPP的严重度无明显关联。混合感染亦是RMPP的发病机制之一，但本研究显示，3组混合感染的比例差异无统计学意义(P>0.05)，说明在充分重视混合感染的前提下，混合感染不是影响RMPP病情轻重的主要因素。

曲百娜等[17]研究发现，发热持续时间长、发热间隔短、发热伴寒战或畏寒可提示RMPP，且住院时间明显延长。王臻等[18]研究显示，RMPP与普通MPP患儿相比，C反应蛋白升高，血沉和乳酸脱氢酶同时升高，肺实变、胸腔积液的比率明显升高。邵新环等[19]研究显示，中性粒细胞比例增高、C反应蛋白、乳酸脱氢酶、血清铁蛋白、超过2/3肺叶以上的致密实变是预测RMPP的较有价值的指标。陈莉莉等[13]研究发现当RMPP患者连续高热>7 d，病程初期C反应蛋白≥110 mg/L，血常规中性粒细胞分类≥0.78，淋巴细胞分类≤0.13，血清乳酸脱氢酶≥478 IU/L，血清铁蛋白≥328 IU/L，肺CT显示均一致密实变影达整叶以上，该剂量的甲泼尼龙治疗可能无效。此后多项研究提示乳酸脱氢酶对于RMPP病情严重程度有良好的提示作用[10,20-21]。本研究显示，除乳酸脱氢酶外，血清铁蛋白、纤维蛋白原、C反应蛋白对于RMPP严重度亦有良好的提示作用。近年MPP合并栓塞/血栓的报道增多[22-23]，本研究大剂量组1例患儿出现双下肢多发大动脉血栓，检测D-二聚体3.75 μg/L升高，抗磷脂抗体阳性，加用那曲肝素钙及尿激酶治疗后病情渐缓解，证实RMPP与机体高凝状态有关。故对存在高凝状态的RMPP患儿，可加用抗凝治疗。

本研究对所有RMPP病例在病后半年进行影像学复查，发现大剂量组留存肺部实变和间质性改变的病例较多(P<0.05)。俞珍惜等[24]对重症MPP患儿进行随访，肺部留存后遗症的达81.3%(13/16)，与本研究结果类似。左慧敏等[25]研究表明热程>10 d，胸腔积液、右上肺、大片状阴影、肺外并发症与MPP后遗症的发生相关。故对于RMPP特别是常规剂量甲泼尼龙效果不佳的患儿，急性期需更积极的联合治疗并定期复查。而长疗程组与常规剂量组相比，各项临床表现、影像学检查、实验室指标及预后差异均无统计学意义(P>0.05)，通过延长甲泼尼龙3～5 d即可取得满意效果。

综上所述，RMPP病例出现呼吸衰竭、严重肺外并发症、大片影实变、坏死性肺炎、乳酸脱氢酶、血清铁蛋白、纤维蛋白原、C反应蛋白明显升高预示对常规剂量甲泼尼龙可能效果不佳，且留存肺部后遗症的可能性大，急性期需积极治疗，如大剂量甲泼尼龙，酌情加用丙种球蛋白、抗凝等配合支气管镜治疗，并定期复查。