IL-6在创伤性深静脉血栓中的研究进展

石 锦，莫建文

(赣南医学院 1.2017级硕士研究生；2.第一附属医院，江西 赣州 341000)

创伤性深静脉血栓(traumatic deep vein thrombosis，TDVT)是特指由于创伤或者手术等因素引起血液在深静脉中产生不正常凝固，形成栓子，阻塞血管，导致静脉回流不畅，从而引起远端肢体疼痛肿胀等临床表现，最常见于下肢。而栓子一旦脱落，会循血液循环阻塞肺部小血管，引起肺血栓栓塞症(pulmonary thromboembolism，PTE)，导致通气/血流比失衡进而导致死亡等严重并发症[1]。近年来，PTE的发病率明显上升，其致死率已成为除肿瘤和心脑血管疾病之外导致死亡的第三个重要原因[2-3]。有研究表明，骨科大手术和长期固定导致深静脉血栓的发生率为15%[4]，发生PTE致死率为0.2%～0.9%[5]。血管内皮细胞损伤在血栓形成过程中扮演着不可或缺的作用，内皮细胞损伤，释放炎性因子，最终使血栓形成。在内皮细胞损伤后释放的炎性因子中，白介素6(Interleukin -6，IL-6)对血栓形成起着至关重要的作用，现对IL-6与创伤性深静脉血栓的关系进行阐述。

1 血 栓

1.1血栓的形成过程正常情况下，血管内皮细胞释放的一氧化氮[6]、前列环素[7]和外核酸酶CD39[8]来拮抗血栓的形成。当血管内皮细胞受到损伤时，内皮下胶原纤维暴露于血液当中，激活凝血途径。另一方面，内皮细胞受损导致内皮细胞活化，释放大量炎症因子，最终使凝血/抗凝系统失衡，导致血栓的形成[9-11]。活化的内皮细胞会释放p-选择素(p-selectin)和血管性血友病因子 (von willebrand factors, vWF)。这两个蛋白可以附着在内皮细胞表面, 分别通过与白细胞细胞膜表面的P选择素糖蛋白配体1 (p-selectin Glycoprotein ligand 1, PSGL-1) 和整合素αMβ2结合活化促进白细胞(中性粒细胞和单核细胞为主)的聚集与黏附[12]。黏附聚集的白细胞会使局部血流受限，导致局部血液处于高凝状态，在正常情况下, 促凝因子会随血液循环进入全身而被机体抗凝系统灭活，然而当血液处于高凝状态时，促凝因子就会堆积在局部血管中导致血栓的形成[13]。活化的白细胞如中性粒细胞可以形成中性粒细胞胞外诱捕网 (neutrophil extracellular traps, NETs)，能够招募凝血级联反应的活性成分如vWF和纤维蛋白等作为后续血栓扩展的框架。同时，NETs可以导致血小板的凝聚以及凝血酶的进一步活化，诱导产生无菌性炎症以及血栓的形成[14-15]。单核细胞会合成组织因子(tissue factor, TF)启动外源性凝血途径，同时可以活化血小板[12]。活化的血小板最终使白细胞黏附并转移至炎症组织。血小板还能够稳定血小板聚合物，降低血栓降解[16]。vWF能够促进血小板和白细胞的黏附聚集，而血小板和白细胞的相互作用能够激活凝血系统，促进静脉血栓形成的起始过程。vWF还能够增加内皮细胞通透性[17-18]。总而言之，当血管壁结构的完整性被破坏，内皮下各种成分的暴露使血管通透性增加、血小板活化，凝血和纤溶失衡，而且炎症细胞产生的促炎物质可促进纤维蛋白原沉积，并抑制纤溶和血栓调节素，使静脉内皮细胞从抗凝状态转化为促凝状态。血流淤滞及血液高凝进一步造成白细胞移向血流的外周，与血管内皮细胞接触，并黏附于内皮细胞上致内皮细胞更严重的损伤。内皮细胞的凝血、纤溶失衡，从而影响血栓发生发展。

1.2创伤性深静脉血栓

1.2.1创伤性深静脉血栓的危险因素DVT的危险因素主要可分为原发性因素和继发性因素两大类，原发性因素主要有年龄、性别、遗传因素如蛋白S缺乏[19]、凝血因子V缺乏[20]、活化蛋白C抵抗[21-22]，其中，年龄和性别因素被认为是独立危险因素[23]；在继发性因素中，临床上以炎症、创伤[24-25]的相对危险度高，其中涉及的创伤因素包括临床外科创伤和外科手术[19]。国外有研究表明，脊髓损伤更容易引起DVT，未采取预防措施实施脊柱外科大手术，DVT的发生率为15.5%，损伤了脊髓的创伤患者DVT发生率为40%～80%[26-27]。国内研究发现髋、膝关节置换术后深静脉血栓的发生率为40%～70%，其中后期引发肺血栓的概率为1%～5%[28]。最近何元平[29]报道，人工髋、膝关节置换术后4周DVT形成率为42%(21/50)，经专项护理干预后DVT形成率为34%(17/50)。国外有报道，股骨干骨折DVT发生率为30.6%，髋关节骨折约为15.8℅，膝关节处骨折约为14.5℅，胫腓骨骨折占其中的10.8%[30]。而国内研究发现，创伤骨科DVT的发生率以髋部骨折最高(55.9%)，其次是膝关节周围骨折(17.5%)、骨盆髋臼骨折(8.4%)、股骨干骨折(7.6%)[31]。

1.2.2创伤条件下深静脉血栓形成机制深静脉血栓(deep venous thrombosis，DVT)常见于下肢，好发于骨科下肢创伤或大手术后。现今普遍认为血栓形成的基本条件有血液高凝状态、血流缓慢和血管内皮细胞损伤，但由于创伤后深静脉血栓形成是一个涉及众多系统、众多基因的疾病[32]，所以国内外对于创伤后深静脉血栓形成的详细发病机制仍未完全阐明。目前，对于静脉血栓国内外研究主要围绕着炎症因子[33-34]、内皮细胞损伤[35]、内皮下胶原暴露[36]、血小板[37]等方面进行，这些因素导致静脉血管内纤溶-抗纤溶和凝血-抗凝血平衡被打破，促凝物质释放增多，抗凝物质减少，以及其他多种因素，最终导致血栓形成。NICOLAIDES等[38]将外科手术患者发生深静脉血栓的概率分为低、中、高三组，包含年龄、手术方式、体质因素、DVT史、肿瘤等因素。而术后的肢体制动方式[39]也与深静脉血栓的形成有关。其可能机制是一方面由于创伤导致血管壁损伤，使内皮细胞受损，启动凝血途径；另一方面创伤使机体处于应激状态，使凝血功能异常[40]；同时，失血导致机体血容量不足以及肢体的制动，使得血流缓慢，间接使血液处于高凝状态，最终使血栓形成。

2 IL-6

白介素6是一种多功能的炎症细胞因子，主要由单核巨噬细胞、血管内皮细胞、成纤维细胞和Th2细胞产生。当体内IL-1β或者肿瘤坏死因子表达升高时，则激活IL-6的表达。可通过旁分泌、自分泌和内分泌三种方式发挥作用。IL-6通过3种信号通路发生作用，即经典信号通路中与IL-6R受体结合，再与膜蛋白gp130结合，启动细胞内信号转导；反式信号转导通路中与可溶形式的IL-6R结合，其结合复合物再与膜蛋白gp130结合而启动细胞内传导途径；最后一种是反式呈递信号通路，主要见于树突细胞与T细胞，也是与IL-6R形成复合物后与gp130结合，不同的是与gp130结合后，使T细胞中的STAT3磷酸化，最终启动信号转导过程[41]。IL-6能够诱导炎症前反应, 诱导急性期炎症反应;通过刺激下丘脑体温中枢, 诱导发热;放大中性粒细胞的微生物杀伤功能;促进B细胞终末分化, 促进Th17细胞分化;通过促进造血干细胞再生和血小板产生参与造血过程。有研究表明，IL-6参与各种肿瘤的发生[42]，能够促进肿瘤细胞的生长，抑制其凋亡[43]。IL-6还与神经系统有关，国外有研究表明，IL-6是中枢神经系统认知功能调节中的关键调控因子之一[44-45]，能够调节突触和神经元的功能，如：学习记忆、突触的传递等[46-49]。IL-6还与神经性病理疼痛有关[50]。IL-6可破坏Treg细胞与Th17细胞之间的平衡紊乱，促进银屑病的发生与发展[51]。

3 IL-6与创伤性深静脉血栓

目前认为IL-6参与血栓形成的机制可能有三种[52]：(1)IL-6能够激活血小板，增加其促凝活性，促进血栓的形成；(2)IL-6能够诱导肝脏产生如C-反应蛋白、纤维蛋白原等这些急性反应蛋白，增加凝血因子的数量，最终在血栓形成过程中起促进作用；(3)IL-6还可以促进细胞表达细胞间黏附分子-1(intercellular cell adhesion molecule-1，ICAM-1), ICAM-1能够增强嗜中性粒细胞黏附作用, 能够促进嗜中性粒细胞释放氧自由基, 加重细胞损伤。研究表明，在大鼠创伤深静脉血栓模型中(即使用“定量击打+外部石膏固定”方法建立DVT大鼠模型。 简而言之，不将大鼠麻醉并固定在俯卧位。 使用瞬时定量能量为5 J的伤口定量击打装置分别击打双侧大腿近端一次，从而导致股骨骨折。 之后，采用髋骨人字形石膏固定)IL-6水平的降低，能够降低血小板聚集，从而抑制了血栓形成[53]；也有研究证明，阻断IL-6受体可大大减少血栓形成和小鼠炎症细胞募集，同时使用临床样本证明了IL-6还会使血小板与胶原受体相互作用，从而增加血小板聚集并引起血栓形成的倾向[54]。另一方面，IL-6的升高，会经IL-6途径作用于肝脏，诱导肝脏释放急性期蛋白如C-反应蛋白、纤维蛋白原和纤溶酶原等[55]，导致血液内凝血因子增多，加速血栓的形成。最后，IL-6能够上调ICAM-1，募集白细胞和诱导平滑肌细胞迁移和增殖[56]，导致局部细胞增多，使得血液处于高凝状态，同时，ICAM-1能够促进嗜中性粒细胞释放氧自由基，加重局部细胞的损伤，进一步导致炎症因子的释放。

创伤性深静脉血栓形成过程中，由于手术或者创伤原因直接损伤静脉内皮细胞，受损的静脉内皮细胞释放炎症因子如IL-6。IL-6既是一种促炎因子，也能够抑制炎症的发生[57]。在早期，各种因素导致IL-6的释放，释放的IL-6一方面能够促进中性粒细胞的产生，使急性炎症转变为慢性炎症[58]，同时也会延缓巨噬细胞对衰老的中性粒细胞的吞噬。受到IL-6的刺激，肝细胞产生大量的凝血因子Ⅷ和TF，加速凝血途径。另一方面，还可以促进巨噬细胞的增殖与成熟，导致血小板的产量增加。IL-6也可以直接激活血小板。在癌症患者中，增加的IL-6受体，会抑制内皮祖细胞(EPC)的增殖、迁移和侵袭，而内皮祖细胞在血栓修复和消融中发挥了促进作用[59]，这就导致了癌症患者深静脉血栓的发生率较高，这可能是IL-6介导创伤性深静脉血栓形成的另一原因。总而言之，IL-6促进凝血而不影响纤溶[60]，最终使血栓产生。有研究表明，在急性反应期，体内IL-6的水平与血栓的发生率成正比[61]，监测体内IL-6的含量能够预测血栓的发生[62]。目前，国外已有研究证明，减少体内IL-6水平能够降低静脉血栓发生的风险[63]，运用IL-6受体抗体已在临床上取得较好的疗效。创伤性深静脉血栓形成是一个动态过程，IL-6在股静脉血栓形成模型中先升高后降低的表现可以反映静脉血栓形成过程中的血液凝固和纤维蛋白溶解过程[64]。已有研究表明，在创伤性深静脉血栓模型中第120 h血栓形成率约为50.5%，血栓不形成率约为49.5%；第168 h，有血栓的大鼠中大概有56.7%发生消退，43.3%的血栓持续存在不消退[65]。

综上所述，创伤后IL-6可以经过多方面促进深静脉血栓的形成，但是TDVT的形成是一个极其复杂的过程，与多种炎症因子及其他因素有关，本文只单一的从IL-6与TDVT的发生作一简要的概述，不能忽略各种因素间的相互作用。目前国内外对于DVT的诊断均依赖于临床表现和辅助检查，但由于DVT的临床表现多样化，早期症状及体征轻微，极易被患者及医生忽略，容易导致患者未得到及时的诊治，从而造成病情的延误。希望在不久的将来，能够将IL-6作为诊断TDVT的一项早期指标，可以阻断IL-6的功能而减少TDVT的发生，阻遏其发展，从而为治疗创伤后深静脉血栓提供一项新的治疗方法。