肺结节病治疗的最新进展

白雪飞，金艺凤

(皖南医学院弋矶山医院呼吸内科，安徽 芜湖 241000)

结节病是一种少见的、病因不清的肉芽肿性炎症。它能侵犯身体各个部位，其中90%患者有肺部受累[1]。自从Hutchinson医生初次发现该病以来，已经引起了医学界的广泛关注[2]。多数情况下，该病不典型，症状无特异性，肺部症状以咳嗽咳痰和胸闷气短是为主。由于肺结节病具有自限性，或体检单纯发现肺门淋巴结肿大而肺功能正常时，通常无需治疗。然而，当患者重要器官出现严重功能障碍或不可逆转损害，甚至有巨大死亡风险时，应立即开始治疗[3]。现就肺结节病治疗的最新进展做一综述。

1 糖皮质激素

糖皮质激素(glucocorticoid,GC)作为结节病的一线用药，其目标是改善症状，减少GC用量，并减轻毒副作用。但目前仍缺乏包括最佳治疗时间、治疗剂量和减量计划在内的最佳策略。多数指南推荐起始剂量为泼尼松20～40 mg·d-1，以疗效与毒副作用为依据，每3～4周递减一次剂量直到5～10 mg·d-1的维持剂量，并持续6～12个月[1,4]。连续用力肺活量(forced vital capacity,FVC)测定是肺结节病监测的最佳参数[5]。尽管多数患者接受治疗后，短期内FVC和影像学检查有明显改善，但Boros等[1]发现高、低累积剂量泼尼松对改善FVC无明显差异，且长期治疗会产生皮质功能亢进、体重增加、糖尿病和骨质疏松症等不良反应[6]。部分患者在减药或停药后会有复发趋势，表现为症状复发或影像学进展，但迄今发现的生物标志物均不能有效预测GC治疗后的复发[7]。

2 细胞毒性药物

当GC治疗失败或患者难以耐受其毒副作用时，常可以选用细胞毒药物，如甲氨蝶呤(methotrexate,MTX)、硫唑嘌呤(azathioprine，AZA)、来氟米特(leflunomide,LEF)等。MTX是专家们推荐的GC治疗后的首选二线用药，既能与GC联合用药，也可以单药用于一线治疗[8]。GAVRYSYUK等[9]对MTX单药治疗肺结节病的研究发现：72.7%患者肺功能改善有统计学差异。首周5 mg，每2周递增2.5 mg，直至每周10～15 mg的维持剂量是MTX的惯用用法。尽管补充叶酸能预防或减轻多数不良反应，但因MTX具有潜在的肝肾功能损伤和骨髓抑制效应，仍需要定期检查血象和肝肾功能。低于维持剂量前，应间隔3～6周进行复查；达到维持剂量后，监测间隔可调整为1～3个月；若病情稳定，可延长至半年。AZA除了感染风险较大，疗效及毒副作用与MTX相似，常用于存在MTX治疗禁忌的患者[3]。值得注意的是，巯基嘌呤甲基转移酶缺乏患者由于骨髓抑制易感性强，接受AZA治疗前应常规测定巯基嘌呤甲基转移酶水平。LEF与MTX的作用机制和疗效相近，但不良反应更小，常作为单药或与联合MTX用于治疗难治性病例[8]。LEF耐受性良好，常规用法为口服20 mg·d-1，不良反应以胃肠道反应为主，肝酶异常及骨髓抑制现象较前两者明显少见。与其他细胞毒药物相比,霉酚酸酯(mycophenolate mofetil,MMF)不仅能够快速识别和选择性抑制淋巴细胞，还具有疗效更佳和不良反应更小的优势[10]。因此，MMF亦是一种很有潜力的二线药物。

3 抗TNF-α药物

肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor alpha,TNF-α)是形成和维持结节病肉芽肿的关键细胞因子，因此，抗TNF-α药物成为一种新的结节病治疗策略。常见的抗TNF-α药物，如英夫利昔单抗(infliximab,IFX)、阿达木单抗(adalimumab,ADA)和依那西普(etanercept)等是主要的三线药物，常用于一线、二线药物治疗均无效者。IFX能抑制TNF-α结合可溶性p55/p75，导致TNF-α失活，对肺内和肺外结节病均有疗效[11]。GC也具有抗TNF-α作用，其剂量常影响IFX的疗效。JUDSON等[12]发现，当GC剂量超过15～20 mg·d-1时，IFX的疗效最低。IFX因其嵌合特性，可能会形成抗体，导致药效减弱甚至治疗失败。而MTX已被证明具有预防抗TNF-α药物抗体形成的能力，MTX联合IFX治疗后，药物性抗体显著减少[13]。当IFX形成抗体或出现耐药现象时，除联合用药外，亦可改用ADA。CROMMELIN等[14]研究发现：18例由IFX改用ADA治疗的难治性结节病患者，7例(39%)病情好转，6例(33%)病情稳定。大多数专家推荐每周40 mg 皮下注射，但实际使用剂量(每周40～120 mg)差别很大。尽管ADA耐受性较好，但注射部位的感染风险及昂贵的价格等都成为限制其常规使用的重要因素。有报道[15]指出依那西普会加重肺结节病病情，但JUNG等[16]研究结论相反，这表明依那西普的治疗作用目前还存在争议。

4 Acthar凝胶

贮库型促肾上腺皮质激素注射剂(Repository Corticotropin Injection,RCI),商品名Acthar凝胶(H.P. Acthar Gel)，是一种高纯度、长效的注射用促肾上腺皮质激素(adrenocorticotropic hormone, ACTH)制剂，早在1952年就被美国FDA(Food and Drug Administration,FDA)批准用于结节病的治疗。但随着高效且廉价GC的普及，Acthar的使用已明显减少，目前已沦为4线药物[16]。ACTH是黑皮质素受体(melanocortin receptor,MCR)系统的一种高亲和力通用激动剂。MCR系统有5种受体，MC2R仅在肾上腺皮质特异性表达，而MC1R、MC3R、MC4R、MC5R广泛表达于多种免疫细胞。因此, ACTH可以通过两种独立的机制发挥抗炎作用：前者是通过激活肾上腺MC2R促进内源性GC合成产生类固醇样效应，后者是ACTH激活其他4种MCR，通过交感神经/肾上腺素能途径诱导抗炎信号介导更广泛的、异于类固醇样效应的抗炎活性、免疫调节等多种作用[17]。正是免疫调节方面的进展使得Acthar再次引起人们的关注。研究发现Acthar可以显著减少GC用量和改善症状，每周皮下注射两次40 U与每周一次80 U疗效无显著差异[18]。目前还不清楚Acthar释放的内源性GC是否会导致相同水平的GC毒性，但注射部位感染可能是潜在的风险[19]。目前关于Acthar治疗慢性结节病相关的剂量-反应关系、疗效和不良反应等试验仍较少，还需要一步评估其治疗潜力。

5 B细胞消融疗法

结节病虽然是一种T细胞免疫介导型疾病，但有研究表明肉芽肿组织中大量浸润的B细胞似乎也具有潜在的致病作用[20]。B细胞通过产生抗体，充当T细胞特异性抗原APC，并分泌细胞因子和共刺激分子激活巨噬细胞，诱导Th1/Th2分化[21]。B细胞活化因子(B cell activating factor,BAFF)是调控B细胞增殖的关键性因子，其水平与结节病活动度和严重程度相关[22-23]。BAFF可以放大Th1反应，抑制了Th2反应，促进B细胞增殖。利妥昔单抗(rituximab)是一种能结合B细胞表面CD20抗原介导免疫反应的CD20抗体，导致B细胞耗竭和BAFF水平趋于正常。B细胞耗竭会降低局部Th17反应，增加Treg占比，造成Th17/Treg失衡间接影响T细胞功能。此外，利妥昔单抗还能够耗竭CD20+T细胞，直接干扰T细胞功能[22]。研究发现，利妥昔单抗治疗24周后，5例肺结节病患者FVC%预测值有5%的绝对改善，4例提高>10%[24]。利妥昔单抗耐受性好，潜在的不良反应包括低血压、感染等。越来越多的案例表明利妥昔单抗治疗结节病的疗效，进一步证明B细胞消融疗法的治疗潜力[21,24]。

6 间充质干细胞疗法

间充质干细胞(mesenchymal stromal cells,MSCs)是一种能分化成多种细胞谱系的多功能细胞，具有抗炎、抗增殖和免疫调节等多种特性，目前已成为临床研究的热点[25]。MSCs不仅能影响T细胞的增殖和凋亡，还能改变其活化和分化过程。MSCs通过介导固有免疫细胞促进抗炎因子IL-10的表达，抑制促炎因子IFN-γ、TNF-α等的释放，从而减轻炎症进程。此外，MSCs还可以调节适应性免疫，既能抑制Th1/17的分化，并诱导Treg扩增，改变T细胞的活化增殖；又可以通过旁分泌和细胞接触依赖等多种方式对B细胞产生免疫调节作用。基于此，源于胎盘MSCs的PDA-001细胞可能成为治疗慢性肺结节病的一种新方法。BAUGHMAN等[26]报道了2例肺结节病患者接受PDA-001细胞治疗后，影像学有改善且能够停止使用GC。静脉输注PDA-001细胞前，常需静推苯海拉明和氢化可的松抗过敏处理，输注完毕后生理盐水冲洗血管。PDA-001细胞输注后会储存在肺内，可能会产生与患者原有心肺疾病无关的一过性肺动脉高压。尽管MSCs免疫治疗已经获得巨大的进展，但高昂成本和潜在的不良反应用仍限制了其使用。

7 IL-6抑制剂

白细胞介素-6(Interleukin 6,IL-6)是感染性或损伤性病变产生的炎性因子，能通过血液到达全身，迅速激活宿主防御系统，参与介导多种炎症和免疫调节途径。IL-6和转化生长因子-β1(transforming growth factor beta1,TGFβ1)是保护性Treg细胞和致病性Th17细胞的增殖分化重要因子。当无炎性受损时，IL-6处于低表达状态，TGFβ1能诱导Treg细胞，使其增殖, 有利于免疫耐受的维持。而肺结节病患者血清中IL-6和TGF-β1水平均明显升高，二者协同作用能诱导Th17发育，使Treg分化受限，并驱动Treg向Th17转化，使得Th17/Treg平衡向前者优势转移[27]。Th17/Treg稳态平衡和疾病活动具有一定的联系，在复发性肺结节病中呈上升趋势，而慢性活动性病程下降。阻断IL-6通路能促进Th17/Treg恢复平衡，有利于Treg对肉芽肿性炎的免疫抑制。托珠单抗(tocilizumab)是一种有效拮抗IL-6R的生物制剂，能结合IL-6R，阻断IL-6/IL-6R复合物的信号传导通路。SHARP等[28]报道了4例肺结节病患者接受托珠单抗治疗后，3例患者症状和肺功能有明显改观，GC量也明显减少。尽管托珠单抗对部分肺结节病表现出很好的治疗前景，但感染和肠穿孔等风险不容忽视。

8 PD-1/PD-L1抑制剂

近年来，免疫检测点抑制剂在肿瘤领域已经获得了显著的成效，其中PD-1/PD-L1(Programmed cell death receptor-1/programmed cell death ligand-1)途径研讨最多。PD-1是T细胞抗原受体(T cell receptor,TCR)信号缺失的关键调节因子[29]。TCR受刺激后，结节病CD4+T细胞表现为下调增殖能力和细胞因子表达，而PD-1表达上调[30]。PD-1高表达能降低T细胞的增殖能力，增加细胞凋亡敏感性，阻断PD-1通路则可以恢复其增殖能力和免疫功能[30]。T细胞功能正常化是结节病自发缓解的重要因素，提示PD-1可能构成结节病可行的治疗靶点[31]。虽然PD-1/PD-L1抑制剂已经在癌症领域取得了突破性进展，但用于结节病的数据还比较匮乏。

9 内皮素受体拮抗剂

内皮素-1(endothelin-1,ET-1)一种主要由内皮细胞释放的多效生物活性物质。除血管收缩特性外，ET-1还能诱导单核巨噬细胞产生多种促炎因子，发挥促炎作用。此外，ET-1还能诱导肺成纤维细胞向肌成纤维细胞分化，并激活转化生长因子-β1(transforming gowth factor-betal,TGF-β1)诱导肺泡上皮-间充质转化(epithelial mesenchymal transition,EMT)，产生过量的细胞外基质(extracellular matrix,ECM)，参与肺纤维化[32]。ET-1既可以结合ET受体直接介导纤维化，又可以增强TGF-β1诱导的组织纤维化过程，同时还能诱导TGF-β1、TGF-β2及TGF-β受体的表达，通过自分泌途径产生强大的促纤维化作用[33]。波生坦(bosentan)是内皮素受体(ETA和ETB)的双靶标拮抗剂，通过逆转EMT和减少ECM能产生抗纤维化潜力。随着肺结节病的发展，肺纤维化逐渐出现，患者血清和肺泡灌洗液中ET-1水平显著升高，提示以ET受体拮抗剂为代表的抗纤维化药物或许对结节病有效。尽管个案报道显示肺结节病患者接受波生坦治疗后，肺功能有改善，但HOSTETTLER等并没有发现波生坦的疗效[11]。波生坦可以导致肝转氨酶升高，并且其剂量与转氨酶升高程度具有相关性。此外，由于ET受体拮抗剂舒张血管的特性，波生坦治疗后患者常出现肺气体交换异常，但通过提高氧流量等方式常能代偿。尽管没有证据支持ET受体拮抗剂的疗效，但可以推测抗纤维化药物不失为一种新的治疗选择。

综上所述，结节病是一种肺受累为主的多系统性肉芽肿炎症，糖皮质激素仍然是一线选择，而细胞毒性药物和抗TNF-α药物常作为二、三线药物。此外，随着不断深入研究，潜力巨大的细胞疗法及免疫抑制疗法，或将为肺结节病患者带来希望的曙光。