血栓弹力图在产科并发症中应用的研究进展

陈雪梅 岳 军

( 1 成都医学院妇产科,四川省成都市 610500,电子邮箱：1558035141@qq.com；2 四川省医学科学院·四川省人民医院妇产科,成都市 610072)

【提要】 血栓弹力图(TEG)可反映全血中凝血和纤溶过程的动态变化,是唯一反映凝血因子、血小板和纤维蛋白等细胞成分之间相互作用的检验方法。正常妊娠孕妇体内促凝-抗凝系统处于动态平衡,形成一种生理性高凝状态,一旦这种高凝状态的动态平衡被打破,可导致产科并发症的发生,严重威胁母婴的安全。TEG能全面检测凝血开始、血凝块形成及纤维蛋白溶解的过程,并对凝血因子、纤维蛋白原、纤维蛋白溶解及血小板聚集功能进行全面监测和评估,对产科并发症的预测、病情评估、临床决策具有重要的临床价值,可为早期干预、缓解或延迟妊娠并发症和预防不良妊娠结局提供参考。本文就TEG在产科并发症中应用的研究进展进行综述。

血栓弹力图(thromboelastography,TEG)是对从凝块形成开始到纤维蛋白溶解结束的凝血功能的全局测定,其可测量血液的弹性特性,包括凝块的形成速度、强度和稳定性,是评估抗凝作用的有效工具[1]。TEG在肝移植领域被首次应用,后来逐步应用于心脏手术中[2-3]。有学者指出,传统凝血功能检测方法费时,且不能全面地反映孕妇凝血状况,从而不能及时针对病理凝血情况给予有效的预防指导[4]。还有研究显示,与传统凝血功能检测方法(凝血酶原时间、活化部分凝血活酶时间、国际标准化比例等)相比,TEG可更精确地识别出止血紊乱[5]。正常妊娠女性在妊娠及分娩后的一段时间内血液均处于相对高凝状态,一旦凝血状态改变,则产科并发症发生风险增加,如妊娠期高血压疾病(hypertensive disorder complicating pregnancy,HDCP)、妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus,GDM)、复发性流产(recurrent spontaneous abortion,RSA)、妊娠合并血小板减少(pregnancy thrombocytopenia,PT)、产后出血、血栓等。研究表明,TEG参数-凝血反应时间和血块形成时间随着妊娠时间延长而逐渐缩短,Alpha角度、最大振幅随着妊娠时间延长而逐渐升高,而在产后凝血反应时间、血块形成时间逐渐升高,Alpha角度、最大振幅逐渐减低,能够良好反映妊娠期凝血状态的变化趋势[6-8]。TEG优于传统凝血功能检测方法,对产科并发症的预测、病情评估、临床决策具有重要的临床价值,可为早期干预、缓解妊娠并发症及预防不良妊娠结局提供参考,本文就TEG在产科并发症中应用的研究进展进行综述。

1 TEG 的主要参数

TEG的主要参数包括：(1)凝血反应时间,指从试验开始到早期血凝块形成的时间,反映了凝血因子的综合作用。凝血反应时间正常值为3～8 min,>9 min为低凝状态，<2 min为高凝状态。(2)血块形成时间,指从凝血反应时间检测完成到振幅达20 mm的时间,反映纤维蛋白原和部分血小板在血凝块开始形成时的共同作用。血块形成时间的正常值为1～3 min,>3 min为低凝状态,<1 min为高凝状态。(3)Alpha角度,指在振幅达到20 mm时曲线弧度作切线与水平线的夹角,反映血凝块形成速度,由纤维蛋白原、凝血因子和部分血小板等因素决定。Alpha角度的正常值为53°～72°,>72°为高凝状态,<53°为低凝状态。血块形成时间及Alpha角度密切相关,均主要反映纤维蛋白原和凝血因子及部分血小板的功能及数量。(4)最大振幅,是指血凝块形成的曲线纵坐标最大距离,主要反映最大的血凝块强度,在很大程度上反映血小板功能和数量。最大振幅的正常值为50～70 mm,>70 mm时表示血小板数量增多或功能亢进,<50 mm时表示血小板数量减少或功能降低。(5)Lysis30,指从达到最大振幅后30 min减少的曲线面积,以百分比表示,代表纤维蛋白溶解活性。Lysis30的正常值为0～7.5%,Lysis30过大(>7.5%)提示纤溶亢进。(6)凝血指数,指所有凝血因子、血小板、纤维蛋白原相互作用产生的总血凝块强度,描述总体凝血状态。凝血指数的正常值为-3.0～3.0,>3.0 提示高凝状态,<-3.0提示低凝状态。(7)EPL值,反映总纤维蛋白溶解百分比,其正常值为0～15%。

2 TEG与产科并发症发生的关系

2.1 TEG与HDCP HDCP是妊娠与血压升高(收缩压≥140 mmHg或者舒张压≥90 mmHg)并存的一组疾病,包括妊娠期高血压、子痫前期、慢性高血压并发子痫前期、妊娠合并慢性高血压、子痫,在全球范围内,高达10%的孕妇患有高血压,是孕妇和新生儿病死率升高的主要原因之一[9]。HDCP的发病机制较为复杂且尚未明确。研究表明,HDCP患者的凝血、抗凝血功能发生改变,广泛的血管内皮细胞因全身小动脉痉挛而出现损伤,并因此激发内源性或外源性的凝血机制,同时释放更多的活性因子,对血小板的黏附力及聚集力造成影响,从而影响患者的凝血功能[10]。研究发现,HDCP患者血液处于高凝状态[11]。还有研究发现,正常妊娠妇女在妊娠晚期显示出血栓形成前的状态,HDCP患者血栓形成前状态明显[12]。随着病情的加重,HDCP可逐渐发展成子痫前期、子痫,孕妇体内高凝状态越明显,血栓形成的可能性越大[13-14]；此外,HDCP患者血液呈高凝状态,使得各个脏器系统发生损害,可导致孕妇血栓、胎儿早产、感染、围产儿死亡、新生儿窒息等,危害极大[15],因此检测凝血功能变化对指导HDCP患者的临床治疗、预防并发症发生有重要意义。研究表明,TEG在评估HDCP凝血状态时比传统凝血功能检测方法更敏感,传统凝血功能检测方法不能提示HDCP的严重程度,而TEG能够正确评估凝血功能,降低孕产妇不良事件发生率[16-17]。另一项研究表明,采用TEG评估凝血状态,能够更加及时、有效地预测流产和胎盘早剥的风险[18]。此外,随着HDCP病情的加重,血小板逐渐消耗,约有30%～50%的重度子痫前期患者伴有血小板减少,TEG参数中最大振幅值能够快速识别血小板减少,对预防和延缓病情加重有一定指导意义[19]。Bulbul等[20]发现,TEG能够有效地反映HDCP患者的凝血状态,有助于及时采取干预措施以延缓病情进一步加重,降低血栓形成风险。Sharma等[21]发现,与健康孕妇相比,轻度子痫前期患者的最大振幅值更高。妊娠早期,TEG中的凝血指数<0与重度子痫前期发生风险增加有关,显示出TEG对重度子痫前期的预测作用[19]。因此,TEG可全面评估凝血状况,对延缓和预防HDCP的病情发展有一定的临床指导意义,在HDCP的应用中显示出了极大的优势。

2.2 TEG与GDM GDM是指妊娠期首次发现或发生的糖尿病,包含了一部分妊娠前已患有糖尿病但孕期首次被诊断的患者,GDM不仅危及新生儿及胎儿安全,还严重威胁孕妇的生命安全。据报道,约6%～9%孕妇患有糖尿病,其中GDM占90%左右[22-23],近年有上升趋势。大量研究发现,GDM对产妇和胎儿不利,而这与GDM的血栓前状态密切相关。Gorar等[24]发现,GDM患者有类似于糖尿病患者的血栓形成倾向。还有研究发现,GDM与胰岛素抵抗密切相关,由于GDM患者自身生理或病理变化,导致胰岛素相对或绝对分泌不足,胰岛素抵抗增加,血糖升高,对血管内皮造成不同程度破坏,从而改变机体纤溶系统和凝血系统,出现凝血状态的改变,从而出现HDCP、静脉栓塞及静脉血栓等,明显增加妊娠并发症的发生率[25-26]。GDM患者出现糖代谢紊乱时,HDCP的发生风险增加[27]。近年来,TEG在临床上的应用越来越广泛,具有比传统凝血功能检测更敏感,更能掌握凝血全过程,及时、有效地识别GDM的血栓前状态,减少并发症发生的优点。吴秀继等[28]发现,TEG诊断GDM患者凝血功能异常的敏感性高于传统凝血功能检测方法,可更及时、有效地反映凝血状态,减少并发症发生率。既往也有研究发现,TEG能够很好地识别GDM患者的凝血状态异常,改善妊娠结局[29]。目前,关于TEG在GDM中的研究尚少,TEG在识别GDM患者血栓前状态中的优势还需要进一步研究证实。

2.3 TEG与RSA RSA是指妊娠第20周前或胎儿体重不足500g时发生的两次或两次以上的自然流产(与同一伴侣)。RSA 的病因复杂,除与遗传因素、解剖因素、宫颈机能不全、感染因素、内分泌因素和血栓前状态等因素有关外,约有40%～60%的RSA没有明确病因[30]。近年来有研究发现,血栓前状态与 RSA相关,RSA患者体内抗凝因子和凝血因子功能失衡,形成血栓前状态,促使血栓发生,从而引起胎盘灌注不良甚至梗死,最终增加 RSA 等妊娠并发症的发生风险[31-32]。研究证实,RSA患者的蜕膜血管中有血栓形成,并循环促凝剂[33]。Dolitzky等[34]对不明原因引起的RSA患者进行研究,发现使用阿司匹林或依诺肝素治疗的RSA患者的生存率较高，晚期妊娠并发症发生率较低。因此,准确识别RSA患者的血栓前状态、尽早给予抗凝治疗对提高RAS患者的活产率显得尤为重要。TEG能够监测凝血全过程,反映体内凝血及纤溶过程。Rai等[35]通过血栓弹性成像发现,RSA患者妊娠前血凝块溶解率明显低于正常组,最大振幅值明显高于正常妊娠孕妇。随后有研究显示,RSA患者孕前最大振幅值明显高于正常妊娠孕妇,活产率随着最大振幅值升高而下降[36]。随着TEG在产科应用的增加,TEG在识别RSA患者血栓前状态中的应用越来越广泛。近年有研究发现,TEG指标能较为准确地识别血栓前状态,反映RSA孕妇情况,对早期诊断及治疗RSA有重要指导意义[37]。此外,康丹阳等[38]发现,TEG的参数最大振幅值随着流产次数的增加而明显增加。因此,TEG在评估RSA患者孕前、孕期的凝血状态,以及对孕期凝血状态的监测、指导用药方面具有重要意义,在改善不良妊娠结局方面显示出了极大的优势。

2.4 TEG与PT PT是指妊娠期血小板计数低于100×109/L,在临床上较常见,大多由内科疾病或妊娠期并发症引起,一般表现为凝血功能、肝肾功能正常及抗血小板抗体阴性,血小板计数在分娩后逐渐恢复[39-40],发病率约为5%～10%[41]。PT与分娩方式、围手术期的麻醉方式(腰硬联合麻醉或全身麻醉)及产时产后出血密切相关。TEG 的参数最大振幅值很大程度上可反映血小板的数量和功能,对PT患者分娩方式和麻醉方式的选择、产时产后出血评估具有重要意义。TEG参数最大振幅值能预测PT孕妇分娩前、分娩时的血小板输注情况,较好地评估产时、产后24h的出血量及红细胞输注量,可用于评估血小板减少孕妇的临床出血倾向及指导分娩方式选择[42-44]。近年来,对于血小板减少的孕妇,如何减少硬膜外或脊髓血肿的发生及明确不能进行神经轴阻滞麻醉的血小板临界值已成为研究热点。有研究显示,当血小板计数< 100×109/L时,特别是血小板计数在70×109/L～99×109/L 之间,硬膜外或脊髓血肿的发生风险较低[45]。但目前还没有单一的凝血试验被认为是预测神经轴突阻滞后硬膜外或脊髓血肿的可靠方法,而一个正常的TEG追踪或可作为实验室证据来支持正常凝血过程和决定进行神经轴突技术[45]。研究发现,TEG检测结果可以指导临床工作中麻醉方式的选择[46]。Huang等[47]认为,TEG能够反映血小板的数量及功能,在血小板计数>56×109/L,且TEG结果正常的情况下,可以对产妇进行神经轴突麻醉。因此,TEG不仅能够反映全血的凝血状态,其参数最大振幅值还能够准确地反映血小板的数量和功能,综合反映血小板强度,对PT患者分娩方式、麻醉方式的选择、产时产后出血的评估及预测血小板输注情况具有重要的指导意义。

2.5 TEG与产后出血 产后出血仍然是世界范围内产科发病率和死亡率最高的原因[48],且其发病率不断上升,及时识别和迅速、充分的治疗可预防产后出血。产后出血的病因众多,其发生和严重程度难以预测。潜在的止血失衡,如消耗性和稀释性凝血障碍可能在产后出血期间发生,并可能加剧出血。监测产后出血患者凝血状态对有效止血管理、目标导向治疗和改善预后至关重要,因此,亟须寻求快速而有效地检测凝血状态的方法。目前大量的文献[49]和指南[50]提出,治疗大出血时建议使用TEG,其能够快速地识别凝血状态,对全血血液成分进行分析,从而有效地指导血液制品输注,合理利用血液制品,减少血源浪费。研究发现,TEG可以定量测量成人患者止血过程中的单个血液成分,可更及时地指导血液成分治疗,同时TEG检测方法的周转时间(15～30 min)比传统检测方法(40～60 min)短,可弥补传统检测方法不能及时反映凝血状态的缺点[50]。既往有学者提出,常规的凝血试验通常需要45～60 min才能得到结果,而且大多数情况下结果不具有特异性,不能迅速准确地反映产后出血患者的凝血功能及凝血过程中的单个血液成分的变化,而TEG恰好可以弥补这些不足,及时指导产后出血治疗[51]。另有研究显示,低纤维蛋白原水平已被确定为严重产后出血的重要预测指标[52],而TEG能评估和图形化显示血栓形成以及纤溶的整个过程,可更及时有效地反映纤维蛋白原水平,更好地指导严重产后出血的治疗[51-53]。还有研究发现,TEG有助于指导早期目标定向输血治疗,减少血液制品输入[54]。Snegovskikh等[55]的研究结果验证了这一结论：TEG可评估术中止血效果,其作为对重症产后出血患者血制品输血管理决策的临床依据,可减少目标导向治疗患者的血液制品替换,同时减少子宫切除率、ICU入院率、住院时间及住院费用,从而降低了治疗成本和潜在的不良事件发生率。由上可知,TEG在评估产后出血中具有巨大优势,值得临床推广应用。

3 小 结

正常妊娠期女性血液状态会发生一系列生理变化,血液处于高凝状态，凝血-抗凝系统及纤溶-抗纤溶系统处于动态平衡,一旦这种平衡被打破,将直接增加GDM、妊娠期高血压、羊水过少、产后出血、妊娠性血栓、RSA的发生风险。相较于传统的凝血检测方法,TEG能够准确、快速、全面地反映凝血状态,对参与凝血-纤溶系统的各个成分进行分析,对降低产科并发症风险、减少产科意外及保护母儿安全具有重要意义。虽然既往关于TEG的研究涉及HDCP、GDM、RSA、PT、产后出血、妊娠性血栓等,但目前TEG运用于产科领域甚少,国内外对TEG在产科中的应用研究较少,使TEG在产科应用的推广受到限制。而TEG能够检测凝血和纤溶的整个过程,全面展示凝血过程中各部分之间的作用及相互关系,反映真实的凝血状态,对整个孕期凝血状态的评估具有重要的临床指导意义,且TEG具有快速、全面、方便的特点,有望成为产科临床工作中的常规检查。