新生血管性青光眼治疗进展

夏沁韵，陈 震，邢怡桥

0引言

新生血管性青光眼(neovascular glaucoma, NVG)是一种继发于眼部缺血性疾病的难治性青光眼。原发疾病包括中央静脉阻塞(central retinal vein occlusion，CRVO)、糖尿病视网膜病变(diabetic retinopathy，DR)、陈旧性视网膜脱离、眼部肿瘤等[1]。其典型的临床特点为虹膜新生血管形成，眼压可有不同程度的升高。患者通常疼痛难忍，视力可有严重损害，甚至无光感。

1 NVG的发病机制

NVG多继发于视网膜缺血缺氧性疾病。研究发现，部分NVG患者房水中的氧气通过补偿机制，可向缺氧视网膜扩散，导致虹膜缺氧，促进虹膜新生血管的形成[2]。在NVG患者中，尤其是DR患者，其房水中血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)的含量显著高于原发性开角型青光眼及白内障患者[2-4]。近年来有研究发现胎盘生长因子(placental growth factor, PIGF)也具有促进新生血管形成的作用[5]。VEGF-A与PIGF可致血管渗漏、病理性新生血管形成，VEGF-B对稳定新生血管有重要作用[6]。参与虹膜新生血管形成的因子众多，多归因于血管形成的刺激因子与抑制因子失衡所致[7]。

2 NVG分期

根据NVG的发病进程，主要分为三阶段：(1)青光眼前期：前房角可见少量新生血管，此期眼压多可维持正常范围。(2)开角型青光眼期：此期可见新生血管膜覆盖前房角和虹膜，小梁网滤过功能受阻，眼压升高。(3)闭角型青光眼期：纤维血管膜收缩致周边虹膜前粘连，前房角关闭，眼压明显升高[8]。

3 NVG既往治疗方法

NVG的治疗主要围绕三方面展开，控制原发病，改善视网膜缺血缺氧状态，以及控制眼压。

3.1控制和治疗原发病治疗NVG的原发病多见于视网膜血管闭塞性疾病或是糖尿病视网膜病变，也可见于慢性视网膜脱离、眼内肿瘤、葡萄膜炎等疾病[9]。目前，控制和治疗原发病首要的治疗方法是行全视网膜光凝(panretinal photocoagulation，PRP)，大量研究证实PRP可显著改善视网膜缺血缺氧状态，促进新生血管的消退[10]。但由于患者存在不同程度的角膜水肿、白内障或是前房积血、玻璃体积血而不能充分进行PRP，通常治疗效果不理想[11]。PRP并不能选择性的作用于病理组织，对未参与缺血诱导血运过程的健康组织造成损害，术后新生血管可普遍退化，但会导致永久性视野损伤。

3.2降眼压治疗降眼压治疗包括药物降眼压以及手术降眼压两种方式。青光眼前期：β-受体阻滞剂、α-受体激动剂和碳酸酐酶抑制剂可用于降低眼压，但随着房角粘连的加重，药物作用明显受限[12]。目前研究证实，单一或联合使用降眼压药均难以控制NVG病情发展，多数患者后期均需行抗青光眼手术[13]。既往常规的抗青光眼手术包括小梁切除术、青光眼引流阀植入术、睫状体破坏性手术。小梁切除术被认为是降低原发性开角型青光眼和原发性闭角型青光眼患者眼压的有效方法，但对于NVG患者来说，新生血管破裂出血的风险较大，复发率较高[3,14]。青光眼引流阀植入术作为传统降低NVG患者眼压的手术方式，可快速降低眼压，但其术后效果不如晚期其他类型的青光眼[13]。研究发现NVG患者房水中VEGF升高可触发流经引流管的组织纤维化，继而堵塞管口，这是导致手术失败的主要原因[15]。睫状体破坏术包括睫状体光凝及睫状体冷凝术。睫状体破坏术可有效降低患者眼压，明显减少患者术后药物使用量，但术后眼球萎缩的风险较高，患者疼痛难忍[13,16]。

4 NVG治疗新进展

临床研究证实，以往治疗方法中，未解除新生血管的形成因素，术中新生血管破裂出血以及术后新生血管形成，是影响手术成功率的主要原因。随着抗VEGF药物的发现，抗VEGF药物已广泛用于临床治疗新生血管疾病。目前多采用以抗VEGF为辅的综合治疗方案治疗NVG。雷珠单抗(ranibizumab)、康柏西普(conbercept)、阿柏西普(aflibercept)均作为现临床上常用的抗VEGF药物，贝伐单抗(bevacizumab)虽早期用于脉络膜新生血管的治疗，但由于其眼内半衰期长，可增加不良反应的发生风险，现多用于治疗结肠癌等疾病[17]。雷珠单抗作为第二代人源化的重组鼠单克隆抗体，主要抑制VEGF-A的作用[18]。康柏西普是一种重组抗VEGF的融合蛋白，能有效结合VEGF所有亚型，抑制PIGF活性[19]。阿柏西普是一种可溶性的重组蛋白，除了作用VEGF-A，还可有效抑制VEGF-B及PIGF[20]。目前临床多采用雷珠单抗或康柏西普联和一种或多种治疗方法治疗NVG。阿柏西普联合治疗NVG并不多见。

4.1玻璃体内注射抗VEGF药物联合PRP治疗NVG玻璃体内注射抗VEGF药物联合PRP治疗NVG，该治疗方法对于较早期青光眼患者，前房角尚未改变时治疗有效。玻璃体内注射抗VEGF药物可有效改善视网膜缺血缺氧状态，促进玻璃体内积血吸收，为充分行PRP赢得时间[21]。有研究显示，玻璃体内注射雷珠单抗联合PRP，可有效提高患者的视力，改善微循环，降低眼压，恢复视网膜功能[22]。Gabriel等[23]研究发现早期玻璃体内注射阿伯西普，可有效逆转虹膜及房角新生血管形成，降低或稳定眼压。早期玻璃体内注射阿伯西普联合PRP治疗，可延长或避免手术干预NVG[24]。

4.2玻璃体内注射抗VEGF药物联合小梁切除术、PRP治疗NVG部分患者行玻璃体内注射抗VEGF药物联合PRP治疗后，眼压仍控制不佳，多由于房角新生血管膜堵塞房角所致。 既往的小梁切除术被认为是一种治疗效果不佳且失败率较高的手术方法。然而随着抗VEGF治疗的出现，小梁切除术治疗NVG成功率明显增加。有研究表明玻璃体内注射雷珠单抗可以明显减少小梁切除术可能的并发症及术后炎症，可能对术后成纤维细胞增殖和伤口瘢痕化有明显抑制作用[25]。Shi等[26]研究表明玻璃体内注射康柏西普联合小梁切除术、PRP治疗后，虹膜新生血管消退、术中及术后并发症明显减少、可有效控制眼压，为患者保存部分视力。

4.3玻璃体内注射抗VEGF药物联合青光眼阀植入术、PRP治疗NVG对于晚期NVG患者来说，玻璃体内注射雷珠单抗联合PRP治疗NVG, 术后短期内新生血管萎缩，眼压降低显著，但由于患者房角引流功能的丧失，高眼压发生率极高。玻璃体内注射抗VEGF药物，新生血管消退后，适时行青光眼引流阀植入术，形成新的防水引流途径，可降低并稳定眼压[27]。苏锐锋等[27]研究表明玻璃体内注射康柏西普联合Ahmed青光眼引流阀植入术、PRP治疗NVG，可保留患者大部分现有视力，有效控制眼压，相较于玻璃体内注射康柏西普联合小梁切除术、PRP治疗，降压幅度更大、术后眼压更平稳。然而，Sun等[28]研究表明玻璃体内注射雷珠单抗联合青光眼引流阀植入术、PRP治疗NVG与玻璃体内注射雷珠单抗联合小梁切除术、PRP治疗NVG，两种方法成功率没有明显差异，小梁切除术联合治疗方法更经济，但治疗的有效性有待进一步观察。

4.4玻璃体内注射抗VEGF药物联合玻璃体切除术、内窥镜下睫状体光凝术、PRP治疗NVG伴有玻璃体积血的NVG患者，可行玻璃体内注射抗VEGF药物联合玻璃体切除术、内窥镜下睫状体光凝术、PRP联合治疗。对于部分玻璃体积血的NVG患者，术前玻璃体内注射抗VEGF药物，可有效使新生血管萎缩，为后期手术治疗提供窗口期[29]。行玻璃体切除术，可清除玻璃体积血及玻璃体腔内VEGF，增加玻璃体腔内灌注，术中可行补充全视网膜光凝，有效改善视网膜缺血缺氧[30]。内窥镜可将眼前段多种结构转变为可视化，如前房角、睫状体、近睫状体平坦部段视网膜等[31]。内窥镜下睫状体光凝术与传统睫状体光凝术相比，可最大限度降低眼压，减少结膜等附带组织的损伤[32]。林江等[29]研究表明玻璃体内注射雷珠单抗、联合玻璃体切除术、内窥镜下睫状体光凝术、PRP联合治疗NVG，可迅速降低眼压，保存患者视力，且并发症少，但花费较高。

4.5新型药物治疗NVG抗VEGF药物是治疗NVG的常用药物，但通常使用于新生血管形成之后。目前研究表明胰岛素受体底物(insulin receptor substrate-1，IRS-1)在缺氧条件下高表达，同时促进VEGF生成，IRS-1在病理性血管生成以及视网膜新生血管中发挥重要作用[33]。一种新型的研究药物Aganirsen滴眼液(它是一种25-聚硫代磷酸酯反义寡核苷酸，目前其盐溶液用于治疗角膜新生血管)，可有效抑制IRS-1，在Ⅱ、Ⅲ期临床试验中均能显著抑制角膜新生血管形成，最大剂量可达430μg/d[34]。该研究利用基因信号SA研发了Aganirsen乳化剂滴眼液，可靶向作用于视网膜，用于治疗典型缺血型CRVO所致NVG[35]。Aganirsen乳化剂滴眼液在Ⅱ、Ⅲ期临床试验中结果显示，可有效治疗早期缺血型CRVO，延缓NVG形成。与目前的标准疗法(包括激光治疗、玻璃体腔注射和/或手术)相比，局部应用Aganirsen乳化剂滴眼液有望减少副作用[35]。

5总结与展望

随着抗VEGF药物的出现，NVG的治疗方法才逐步从药物治疗、PRP、抗青光眼手术、晚期睫状体破坏术不断进展至由抗VEGF药物联合的一种或多种治疗。虽治疗效果可观，但其花费昂贵，损伤较大，术后远期疗效及其远期并发症还有待进一步研究和长期随访观察，未来仍需探寻更安全、简便、有效的治疗方式。