他莫昔芬诱发NAFLD的发病机制及相关治疗研究

卢亚琼 魏世鸿 董方 高力英

甘肃省肿瘤医院，甘肃 兰州730050

乳腺癌是女性癌症死亡的主要原因，2018年全球约有627，000例患者死于乳腺癌［1］。内分泌治疗是激素受体阳性乳腺癌患者的重要治疗手段［2］，服用内分泌药物（他莫昔芬）的乳腺癌患者在治疗过程中及后期复诊中常合并有非酒精性脂肪肝病（NAFLD）。NAFLD的特点是肝内脂肪积聚至少占肝脏重量的5%，虽然脂肪肝是一种良性和可逆的疾病，但严重者可引起肝纤维化、肝硬化、肝癌，甚至肝功能衰竭［3，4］。本文就乳腺癌患者应用他莫昔芬治疗后NAFLD的发病情况、NAFLD发病机制、治疗及预后展开阐述，从而提高医务人员对乳腺癌内分泌治疗所致毒副作用的重视，进一步提高治疗的安全性。

1 他莫昔芬与NAFLD

全球约70%的女性乳腺癌患者是激素受体阳性（HR+）型［2］。HR阳性的乳腺癌患者，使用激素治疗能够有效预防疾病复发，提高总生存率［5］。他莫昔芬与芳香化酶抑制剂（AI）是主要的激素治疗药物，对于绝经前的乳腺癌患者，他莫昔芬是NCCN指南推荐的首选内分泌治疗药物，其疗效肯定、价格低廉［6］。他莫昔芬为合成的抗雌激素药物，结构类似雌激素，能与雌二醇竞争雌激素受体，与雌激素受体形成稳定的复合物，并转运入核内，阻止染色体基因开放，从而使癌细胞的生长和发育受到抑制［7］。一项Meta分析显示［8］，乳腺癌患者经他莫昔芬连续治疗5年后死亡率可降低31%。2014年美国临床肿瘤学协会（ASCO）指南中建议将HR阳性乳腺癌患者的内分泌治疗时间延长至10年［9，10］。NAFLD是他莫昔芬治疗乳腺癌常见的并发症，早期无明显症状，往往不被重视，随时间进展而加重，导致严重的不良后果。研究表明［11］，约43%的乳腺癌患者在接受内分泌治疗2年内出现肝脏脂肪变性。国外一项研究将5408名接受过子宫切除的身体健康女性分为接受他莫昔芬（每日20mg）治疗组或安慰剂治疗组，治疗时间为5年，结果表明，他莫昔芬可以降低高危人群患乳腺癌的风险，但是在具有代谢综合征的超重或肥胖的女性中，发生非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的风险较高［12］。

2 NAFLD的发病机制

2.1 胰岛素抵抗 目前为止，NAFLD的发病机制不完全清楚。胰岛素抵抗被认为在NAFLD的发病机理中扮演关键角色，是脂肪变性/NASH发展的关键因素之一。胰岛素抵抗可导致肝脏脂肪从头合成（DNL）增加和脂肪组织脂解抑制作用受损，对于建立脂毒性、氧化应激和炎症级联激活至关重要［13］。胰岛素受体底物2（IRS-2）在被激活时可作为固醇调节元件结合蛋白-1c（SREBP-1c）的调节剂起作用，从而影响DNL。胰岛素抵抗状态下，IRS-2及其相关的磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K）下调，因此SREBP-1c过表达合并DNL上调。同时，游离脂肪酸（FFA）的β氧化受到抑制，从而促进肝脏脂质及脂肪酸衍生的二酰基甘油、脂酰CoA或神经酰胺积累［14］。肝细胞中的FFA可能通过丝氨酸激酶活化诱导胰岛素信号通路缺陷，并导致胰岛素抵抗。具有调节脂质代谢的自噬在肝脏脂肪变性中下降，从而导致脂质肝脏累积的恶性循环和自噬功能的进一步抑制［15］。在NAFLD患者中，遗传和环境因素都会进一步干扰胰岛素信号级联反应，从而导致胰岛素抵抗的维持和恶化。胰岛素底物通过炎症信号转导物的磷酸化，例如c-jun N末端蛋白激酶1或核因子-jB激酶-b（IKKb）抑制剂；NK-κB和SOCS（细胞因子信号传导抑制因子）的激活，可能是NAFLD患者胰岛素信号传导破坏的机制［16］。

2.2 “三次打击”过程 脂肪变性是由饮食、肠道微生物群和遗传因素之间相互作用引起，并上调脂肪生成转录因子如甾醇调节元件结合蛋白-1（SREBP-1），碳水化合物反应元件结合蛋白（chREBP）和过氧化物酶体增殖激活调节受体γ（PPAR-γ）［17］。NAFLD患者肝脏中的脂肪主要以甘油三酯（TG）的形式存在。TG由甘油和FFA酯化衍生而来，合成后TG进入储存和分泌池。FFA来自饮食、脂肪组织脂解或来自肝的DNL。FFA经过脂酰辅酶A合成酶催化产生脂酰辅酶A，进入酯化或β氧化途径。TG本身不具有肝毒性，但反映了肝细胞不能有效处理脂肪酸而导致毒性脂质代谢物累积［18］。脂肪酸（FA）主要以三酰基甘油（TAG）的形式储存在脂肪组织中。肥胖受试者能够通过增加脂肪细胞分解FA从原来的储存部位游离到骨骼和肝脏，用于再酯化形成二酰基甘油（DAG）。这些器官对FA的摄取可能是由脂肪酸转运蛋白（FATPs）和脂肪酸转运酶（FAT/CD36）促进完成的［19］。脂肪变性通过IKKβ（NK-κB的抑制剂）的上游激活导致转录因子NK-κB信号转导增加。NK-κB的激活诱导促炎介质肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白介素-6（IL-6）和白介素1β（IL-1β）的产生。这些细胞因子促进Kupffer细胞的募集和激活，激活的Kupffer细胞可进一步释放炎症因子TNF-α和IL-6［20］，以介导非酒精性脂肪肝炎中的炎症。此外，细胞因子信号传导抑制因子3（SOCS3）的上调在肝胰岛素抵抗中发挥作用。在肥胖症中，SOCS1和SOCS3在肝、脂肪组织和肌肉中表达升高，除了与经典的JAK/STAT途径激活剂有关，如细胞因子家族成员IL-6和干扰素γ（INFγ），还与非JAK/STAT激活因子的SOCS蛋白诱导剂相关，如TNF-α、粒细胞/巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）、促红细胞生成素（EPO）、白细胞抑制因子（LIF）和其他各种激素（胰岛素、瘦素、抵抗素、生长激素、睫状神经营养因子和催乳素）［21］。

肝脏中的多余脂肪通过其脂毒性可导致细胞器失效，主要是线粒体功能障碍和内质网应激。如果线粒体或过氧化酶体功能无法处理增加的脂质，呼吸氧化稳态受损，进一步脂质衍生的毒性代谢产物、活性氧（ROS）和保护性氧化剂之间失去平衡。事实证明，胰岛素抵抗、肥胖、TNF-α水平和线粒体功能障碍之间存在相关性［22］。内质网（ER）的主要功能障碍或缺乏ATP可导致ER内未折叠的蛋白质积累，激活所谓的“未折叠蛋白反应（UPR）”。UPR导致c-jun末端激酶（JNK）的激活，进一步促进炎症和细胞凋亡［15］。NAFLD患者的氧化应激被认为是最终导致肝细胞死亡的“第三次打击”。

2.3 雌激素在肝脏脂质代谢调节中的作用17β雌二醇（E2）是人体内循环的主要雌激素，由卵巢合成并作为内分泌激素通过性激素结合球蛋白在血浆中传播，并被动扩散进入靶组织。E2在肝脏中典型的生物学作用机制涉及与类固醇核激素受体、雌激素受体α（ERα）或雌激素受体β（ERβ）的结合。ERα和ERβ可通过蛋白质-蛋白质与其他转录因子的结合间接结合基因组位点，ERα与NK-κB的亚基c-rel相互作用，阻止NK-κB促进IL-6的表达。根据配体的存在，ERα可以共抑制或共激活fos/jun介导的转录。ERα在肝脏中可以作为IL-1β基因转录的共调解因子［23］。使用肝细胞中ERα缺乏的小鼠模型，显示雌激素降低肝内脂质的能力丧失，证明雌激素与ERα的直接作用来降低肝内TG含量。ERα的丧失导致脂质合成基因表达上调、雌激素调节脂质代谢的其他靶基因受损［24，25］。此外，雌激素-ERα调节脂质代谢被证明是通过miRNA-125b起作用［26］。雌激素信号传导对肝脏脂肪变性的保护机制包括减少DNL。使用染色质免疫共沉淀（CHIP-on-CHIP）和微阵列方法组合，Gao［27］等鉴定ERα与染色质中DNA完整的结合区域，包括脂质生物合成和脂肪酸代谢在内的一共19种基因类别。此外，E2还可通过维持乙酰辅酶A羧化酶（ACC）磷酸化来抑制脂肪生成。E2治疗也可能促进肝脏中FA的氧化，E2诱导CPT-1的mRNA水平上调，CPT-1是将FA转运到线粒体中用于β氧化的蛋白质［23］。雌激素缺乏导致FA向肝脏递送增加和雌激素介导的VLDL-TG输出减少。为提高雌激素受体阳性乳腺癌患者的总体生存率和预防疾病复发，建议使用激素疗法。他莫昔芬是一种选择性雌激素受体（ER）调节剂，以依赖于靶组织的方式与ER结合作为部分激动剂或拮抗剂，是最广泛使用的内分泌疗法之一。缺乏雌激素信号传导促进肝脏TG聚积并导致肝脏胰岛素抵抗。确切的机制不完全清楚，可能与对FA的β氧化和线粒体呼吸抑制有关［28］。

3 治疗

乳腺癌患者在接受内分泌药物治疗期间发生脂肪肝若早期不干预，进展后会影响患者的生活质量和治疗疗程。目前主要的治疗手段是通过改善患者的胰岛素抵抗、合理的使用保肝药物等方法进一步维持机体能量代谢和抗氧化等的平衡。研究表明［29］，乳腺癌患者在内分泌治疗时服用双环醇片可以保护肝脏功能，降低脂肪肝的发生率。Chang［30］等学者对266名接受他莫昔芬治疗的乳腺癌患者进行了研究，结果发现初始BMI≥22kg/m2是他莫昔芬相关NAFLD的潜在危险因素，相反，每周运动持续时间≥150分钟可降低NAFLD风险。医生在使用他莫昔芬的同时，应注意上述高危人群，鼓励这些患者增加锻炼频率和持续时间，以减少与他莫昔芬相关的NAFLD的风险。此外，定期监测超声检查和肝功能对保护乳腺癌患者的整体健康至关重要。维生素E是一种强效抗氧化剂，已作为NAFLD的一种治疗手段，具体机制尚不明确［31］。近年来，一种可以更好降低甘油三酯活性的新型选择性PPARα激动剂（K-877）目前处于2期临床试验中，在一项对423例高甘油三酯血症患者的研究中，K-877在加入他汀类药物后显著降低肝酶，对于治疗NAFLD/NASH这是一个有希望的发现，值得我们去进一步探索［32-33］。目前随着抗纤维化、抗细胞凋亡和免疫疗法等基础实验及临床试验的广泛开展，为NAFLD提供了安全有效的治疗新思路。

4 预后

目前，关于服用他莫昔芬治疗后诱发NAFLD与乳腺癌预后关系的报道仍存在争议。国内一项研究发现［34］，NAFLD改善了选择性雌激素受体调节剂（SERM）治疗的激素受体阳性乳腺癌患者的DFS，通过多因素分析发现，SERM相关的NAFLD是改善乳腺癌患者DFS的独立预后因素。然而国外一项研究则表明［35］，相比于非NAFLD组，接受他莫昔芬治疗后出现NAFLD乳腺癌患者组的DFS更差，但是，两组之间OS没有显著的统计学差异。

5 小结

他莫昔芬治疗激素受体阳性乳腺癌患者的疗效肯定，但对于服用他莫昔芬后诱发的NAFLD的发病机制目前不完全清楚。因此，如何正确的预防和治疗他莫昔芬诱发的NAFLD仍是一大难题，还需要国内外大量研究为其治疗提供依据。临床医生在关注抗肿瘤疗效的同时，也不应该忽视治疗期间药物的毒性管理。在制定乳腺癌治疗方案时，要结合患者自身情况，用药后反应及是否有高危因素等情况，权衡利弊，选择合适的治疗方案，获得最佳治疗效果。