体素内不相干运动成像在宫颈癌中的应用进展

钟穗兴 张娅 丁莹莹

MR 扩散加权成像（DWI）是目前唯一能够在活体内检测水分子扩散情况的无创影像技术，但其无法区分组织中的纯水扩散及微循环灌注。在DWI 基础上发展而来的体素内不相干运动（intravoxel incoherent motion，IVIM）成像不仅能更加精确地评估组织内水分子运动情况，还能无创性地评估组织内血流灌注情况[1]。近年来，IVIM 成像已广泛应用于脑、乳腺、肺、肝脏、肾脏、胰腺、前列腺等全身多个器官的疾病中[2-3]，在宫颈癌中也逐步应用。本文就IVIM 成像的原理、参数优化及其在宫颈癌中的应用进展予以综述。

1 IVIM 成像原理及b 值的优化

1988 年Le Bihan 等[1]在传统DWI 的基础上提出IVIM 成像，传统DWI 依赖于单指数扩散模型，其生成的表观扩散系数（ADC）可用于描述水分子扩散的速度和范围。在体外正常情况下，40 ℃纯水的ADC 值为2.5×10-3mm2/s；而在生物组织中，由于黏度和有限的扩散效应，水分子运动减慢，ADC 值减低。研究还发现，DWI 影像中测得的ADC 值包含了水分子在3 种组织成分中的扩散，即细胞内扩散、细胞外扩散及血管内扩散（灌注）。由于血液在微血管内的流动速度远大于水分子在细胞内、外的扩散速度，因此代表灌注引起的回波衰减总是大于扩散引起的回波衰减，这是IVIM 成像能够分离扩散和灌注信号的基础。

IVIM 成像采用双指数（扩散+灌注）模型，包括以下3 个序列：第1 个序列是对梯度回波信号不敏感的标准自旋回波序列；第2 个序列则额外施加了梯度脉冲，梯度因子b 值设置为0～200 s/mm2，该脉冲对灌注和扩散产生的回波衰减信号敏感，并且由灌注导致的回波衰减程度总是大于由扩散导致的回波衰减程度，此时衰减的回波信号内包含了灌注与扩散两部分；第3 个序列与第2 个序列类似，只是施加的梯度脉冲强度更高，b 值为200～1 000 s/mm2，在该脉冲下，代表灌注的回波信号早已衰减殆尽，此时采集到的回波衰减信号仅代表水分子的纯扩散部分[1-2]。

IVIM 成像的计算公式为Sb/S0＝（1－f）·exp（－bD）+f·exp[-b（D＋D*）]，公式中S0和Sb分别代表b=0 和特定b 值所对应的信号强度，f 为灌注分数，D 为组织中水的纯扩散系数（真扩散），D*为灌注扩散系数（伪扩散）。因为公式为三元一次方程，要想解出D值、D*值以及f 值，就至少需要3 个b 值，这也是IVIM 成像需要3 个序列的另一原因。Le Bihan 等[1]还认为，当b 值超过1 000 s/mm2时，水分子扩散呈非高斯分布，此时需要用另一种方式（即扩散峰度成像）来对这种状态下的水分子扩散进行评估。因此IVIM 成像的关键b 值包括4 个，即0、0～200 s/mm2中的1 个、200 s/mm2、200～1 000 s/mm2中的1 个，而为了使IVIM 结果更好地拟合人体组织，往往采用多个b 值进行成像[1-2]。

多b 值成像会导致扫描时间延长，而且由于不同研究b 值设定的大小和数量不同，可导致各项研究之间无法相互比较，难以形成统一结果。因此，控制误差于可控范围内，优化并统一b 值的大小和数量非常重要[4]。林等[4]在肝脏优化b 值的研究中挑选出16 个b 值，0 和800 s/mm2为必选的b 值，然后把其他b 值划分为反映D 值组（b＞150 s/mm2）和反映D*值组（b≤150 s/mm2），利用排列组合计算每一种可能的亚组组合，再从中选择出数量在4～15 个的最佳b 值组合，结果显示，在满足测量误差的范围内，最佳组合由b=0、15、150、800 s/mm2组成。曹等[5]对前列腺b 值进行研究发现，使用5 个b 值的组合扫描时间最短，而且能够得到与全b 值组合类似的结果。孟等[6]对直肠癌高b 值（b＞1 500 s/mm2）的研究发现，随着高b 值数目的减少，ADC、D、D*值及标准误增加，f 值变化不明显，但所有误差均在允许范围内，这表明b 值＞1 500 s/mm2对IVIM 成像的意义不大。因此，IVIM 可仅选择4 个关键b 值进行成像，这样可在满足诊断需求的前提下缩短成像时间。但是，不同部位关键b 值不同，今后的研究应进一步对其筛选以达统一。

2 IVIM 成像在宫颈癌中的应用

已有研究[7-8]表明，传统DWI 可根据水分子扩散受限程度对肿瘤组织进行鉴别，从而应用在宫颈癌的诊断、病理分类、分化程度、国际妇产科联盟（federation international of gynecology and obstetrics，FIGO）分期、放化疗疗效评估以及淋巴结转移评估等方面，但稳定性和可靠性欠佳。相较于DWI，IVIM成像能够将组织中的纯水扩散与微循环灌注分离，故有研究者将其应用在上述几方面，研究其是否优于传统DWI。

2.1 诊断 Lee 等[9]研究显示，宫颈癌组的ADC 值、D 值、f 值均低于正常宫颈组，三者的受试者操作特征曲线下面积（AUC）分别为0.899、0.773、0.908。叶等[7]研究结果与之基本一致，上述三者的AUC 分别为0.848、0.762、0.872，表明IVIM 同DWI 均可用于宫颈癌的诊断；研究还显示，正常宫颈及宫颈癌组织的ADC 值高于D 值，这是由于ADC 值受到灌注因素的影响，会低估组织内水分子的扩散受限程度，而IVIM 成像中D 值可以去除微循环血流的影响，故D 值可以更真实地反映组织内水分子扩散状态。因此，与传统DWI 相比，IVIM 能更准确地反映宫颈癌组织的低扩散和低灌注特性。

2.2 病理分类、分化程度 由于宫颈癌不同病理学类型对应着不同的治疗方案，且肿瘤分化程度不一，对各种治疗方法的耐受性和效果也存在差别，故了解宫颈癌组织病理学类型及分化程度有利于选择临床治疗方式[10]。多项研究[11-13]将IVIM 成像应用于宫颈癌的病理学类型和分化程度的诊断研究，结果显示D*值和f 值在不同肿瘤类型间差异有统计学意义（鳞癌D*值高于腺癌，f 值低于腺癌），且低分化肿瘤的ADC 值和D 值显著低于高/中分化肿瘤。叶等[7]研究也显示宫颈鳞癌组的ADC 值、D 值、f值均低于宫颈腺癌组，D* 值高于宫颈腺癌组，其AUC 分别为0.938、0.975、0.900、0.938。可见，IVIM成像能较DWI 更准确地反映宫颈癌不同组织类型及病理分化程度的微观结构差异。IVIM 成像参数在腺、鳞癌间的差异可能与两者的腺体含量及肿瘤血管分布差异有关；在不同分化程度中的差异可能与低分化肿瘤的细胞密度增加、组织结构紊乱、细胞外间隙结构扭曲、微循环灌注明显等密切相关[14]。

虽然不同的研究均表现出较好的阳性结果，但由于不同研究采用的b 值数量以及大小不同，导致不同中心和研究之间无法进行比较，后续的研究方向应该是在规范及统一IVIM 成像扫描参数的前提下进行同质性比较，这样才能得出可靠的阈值。

2.3 FIGO 分期 宫颈癌FIGO 分期根据癌组织生长浸润情况分为Ⅰ～Ⅳ期。其中，＜ⅡB期者为局部早期，多采用手术治疗，可保留病人的卵巢及阴道功能；≥ⅡB期者为局部进展期，多采用以化疗为主的综合治疗[10]。目前对宫颈癌的分期主要依据高分辨力T2WI，但其对肿块较大及Ⅱ期以上的宫颈癌分期诊断准确性不高；而IVIM 成像不仅可根据组织间水分子扩散的差异提高分期的准确性，还能对分期进行定量分析[8]。有研究[15-16]显示，局部早期组的D*和f 值低于局部进展期组，但其余参数差异无统计学意义，表明D*值、f 值会随着肿瘤体积以及浸润程度的增加而增大。因为D*值、f 值代表肿瘤组织中的微血管数量，所以上述结果提示肿瘤血管丰富程度与肿瘤的生长及转移密切相关，肿瘤微血管数量或可反映肿瘤生物学行为及预测病人预后。

2.4 放化疗疗效评估 局部进展期宫颈癌病人的治疗首选同步放化疗（concurrent chemoradiotherapy,CCRT）[10]，基于大小的实体瘤疗效评价标准（response evaluation criteria in solid tumors,RECIST）是目前临床评价疗效的主要标准。由于肿瘤组织的功能变化往往早于其形态变化，所以DWI、动态增强（DCE）-MRI 等功能成像较RECIST 更具优势[17]。鉴于IVIM成像同时具备DWI 和DCE-MRI 的优点，有研究者开始应用IVIM 成像来评估及预测宫颈癌CCRT 的疗效。李等[18]研究显示，CCRT 敏感组病灶治疗中、治疗后的ADC、D、f 值均高于不敏感组，3 个参数变化率与肿瘤消退率呈正相关，其变化均早于肿瘤大小变化；且治疗前、后D 值变化率的诊断效能高于ADC 值；治疗后D 值与治疗前ADC 值均可作为预测宫颈癌CCRT 疗效的独立指标。Bian 等[19]研究显示CCRT 敏感组病灶治疗前的ADC 值、D 值明显高于不敏感组。Kato 等[20]研究报道，当放疗剂量为20 Gy 时，治疗敏感组病灶的ADC 值、D 值、D*值、f值变化率均高于不敏感组，而当剂量为40 Gy 时，只有ADC 值变化率在2 组间差异有统计学意义，而且治疗后2 周ADC 值以及治疗后4 周ADC 值和f值判断CCRT 疗效的效能均较高[21]。另有研究[22-23]利用PET-MRI+IVIM 成像评估宫颈癌CCRT 疗效及预测肿瘤复发，结果表明IVIM 参数均与肿瘤早期退缩率相关，其中，肿瘤治疗前后D 值、f 值变化率是肿瘤早期退缩率的独立危险因素，D 值变化率是无复发生存期的独立危险因素之一。综上，IVIM 参数及其变化率可以较好地评估和预测宫颈癌CCRT疗效，诊断价值较DWI 更高，可获得更准确的结果；但是不同研究间还存在差异，今后应增加样本量、统一参数以进一步研究。

2.5 淋巴结转移评估 淋巴结转移是宫颈癌的重要独立预后影响因素，2018 版宫颈癌FIGO 分期也首次将淋巴结转移纳入分期中[24]，因此治疗前准确评估宫颈癌淋巴结转移对临床决策至关重要。已有研究[25]显示DWI 及DCE-MRI 在鉴别淋巴结转移中具有较高的价值，鉴于IVIM 成像的优势，近年有研究者进行了宫颈癌淋巴结的IVIM 成像研究。Wu等[26]研究显示宫颈癌转移性淋巴结的平均D 值高于非转移性淋巴结，平均f 值低于非转移淋巴结；与淋巴结的短径、长径及短长径比值类似，D 值与淋巴结转移存在正相关，而f 值与淋巴结转移存在负相关。Xu 等[27]利用PET-MRI+IVIM 成像鉴别宫颈癌淋巴结性质，结果显示平均标准摄取值、最大标准摄取值、总代谢肿瘤体积、总病灶糖酵解与ADC、D、f值在转移组和非转移组之间差异均有统计学意义，诊断效能均较高；总代谢肿瘤体积、最大标准摄取值和D 值三者联合判断宫颈癌淋巴结性质的预测价值最高（AUC 为0.983）。但是，多项研究[27-29]显示PET-MRI 与IVIM 成像参数之间仅存在弱相关或无相关性。综上，IVIM 成像较DWI 判断宫颈癌淋巴结性质的价值更高，但目前研究极少，而且由于以上研究均未做到影像淋巴结与病理淋巴结一一对应，故研究结果差异较大。因此，亟需进行宫颈癌淋巴结影像与病理一一对应的IVIM 成像前瞻性研究，得出更加可靠的结果，以指导临床做出精准治疗决策。

3 IVIM 成像与DCE-MRI 相关性

DCE-MRI 在评价组织血流灌注方面优势显著，现已应用于宫颈癌诊断、病理分类、分化程度及FIGO 分期判断等方面[16，30]。由于IVIM 成像同样可以定量描述组织的微循环灌注，而且具有无创性及无对比剂依赖性，对于不能使用对比剂的病人（如肾功能损伤和对比剂过敏者）更有意义，因此研究者们也进行了IVIM 成像和DCE-MRI 的相关性研究。Lee 等[31]研究显示，f·D*和Ktrans、f·D*和振幅因子、f·D*和最大相对强化率、f 和时间信号强度曲线下面积之间存在显著正相关。窦等[15]研究表明，f 值与kep值、Ktrans值均呈正相关，且f 值与kep值联合应用能提高诊断效能（联合应用的AUC 为0.898）。可见，IVIM 与DCE-MRI 的参数具有显著的相关性。由于IVIM 的灌注参数与DCE-MRI 参数的诊断效能类似，因此IVIM 成像或可应用于无法进行DCEMRI 检查的病人。但是，不同研究结论并不完全一致，因此有必要规范及统一IVIM 扫描参数并行进一步研究。

4 小结

IVIM 成像具有无创性评估宫颈癌组织中纯水扩散与组织灌注的优势，较传统DWI 诊断价值更高。目前IVIM 成像应用于宫颈癌的研究，不同研究结果间存在差异，这与IVIM 的b 值数量及大小不统一有关。今后应加强IVIM 成像参数的优化以及在宫颈癌病理分类和分级中的应用研究，以便优化宫颈癌组织特征评估，精准指导临床治疗决策。