对《中国乙型肝炎病毒母婴传播防治指南(2019年版)》的若干探讨意见

徐陈瑜 陈廷美

近期，中华医学会感染病学分会发表了《中国乙型肝炎病毒母婴传播防治指南(2019年版)》(简称《指南》)[1]，并引发了学术讨论[2-3]。针对《指南》某些推荐意见，结合自身从事预防乙型肝炎表面抗原(HBsAg)阳性母亲的乙型肝炎病毒(HBV)母婴传播的经验和查阅的资料，将若干认识整理如下，与作者作一探讨。

一、《指南》推荐意见 1：婴儿在7～12月龄检测项目问题

《指南》推荐意见 1建议“婴儿7～12月龄静脉血检测HBsAg和(或)HBV DNA”，而没有建议检测乙型肝炎表面抗体(抗-HBs)[1]，而在回复中解释“任何一部指南都不可能回答所有的临床问题，只能优选当前最重要、紧迫和需要的”[3]，我们认为这不是遗漏抗-HBs检测的理由。指南确实不可能包罗万象，但也不能缺少重要内容。HBsAg阳性母亲的婴儿在7～12月龄检测抗-HBs，是预防母婴传播的重要环节，其中1%～3%婴儿对乙型肝炎疫苗无应答(接种第3针疫苗后1～5个月抗-HBs<10 mIU/mL)，他们是感染高危人群，需要及时再次接种3针疫苗，这是重要内容。因此，7～12月龄除了检测HBsAg外，还需要检测抗-HBs。

《指南》建议婴儿在7～12月龄检测“HBsAg和(或)HBV DNA”，其中HBV DNA检测缺乏根据。HBsAg阳性母亲的婴儿，经正规联合免疫预防后，总体感染率仅1%～3%。检测HBsAg和抗-HBs，足以明确有无感染和免疫力，无需通过检测HBV DNA诊断或排除感染。试图通过检测HBV DNA而确定婴儿隐匿性HBV感染，缺乏循证医学证据[4]。报道的婴儿隐匿性HBV感染，几乎为检测过程污染所致[5]。即使是HBsAg阳性婴儿，定量检测HBV DNA也并非必须。

而且，以笔者所在妇幼保健院系统，我国大部分妇幼保健院和基层医院不开展 HBV DNA检测。如果让这些婴儿再到综合医院或传染病院进行不必要的HBV DNA检测，是浪费资源，给家长带来不必要的麻烦，增加婴儿院内其他感染风险。因此，婴儿随访时，不应该提出检测HBV DNA这一建议，既无必要，也不符合国情。中华医学会妇产科学分会产科学组制订的指南和欧美国家的指南，均没有建议婴儿在7～12月龄检测HBV DNA[6-8]。

二、《指南》推荐意见 1：脐血检测问题

《指南》引用会议摘要(《指南》参考文献6)描述“婴儿出生24 h内静脉血或脐带血HBsAg和(或)HBV DNA阳性率显著高于6月龄、7月龄或12月龄静脉血检测结果”，这让读者无法理解是否需要检测脐血。我国许多医院(包括我院)曾一度广泛开展脐血或出生后24 h内检测HBV标志物，错误地将阳性结果误认为宫内感染，浪费医疗资源，导致恐慌，而没有任何临床价值。我国产科学组制订的指南明确指出“不建议在6月龄前检测HBV血清标志物”(包括脐带血或新生儿出生数日内)[6]，笔者所在医院不再检测脐血HBV标志物，其他医院这类不合理的医疗行为也越来越少。新生儿的脐带血或生后24 h内HBsAg和/或HBV DNA阳性，只能说明存在暴露，不能确定婴儿感染[9-10]，而6～12月龄检测阳性，可以确定感染，将2种不同意义的阳性结果进行比较，缺乏科学性。

三、《指南》推荐意见2 ：孕妇抗病毒治疗的HBV DNA阈值问题

《指南》推荐意见2：“HBV DNA≥2×105IU/mL的孕妇，推荐口服抗病毒药物以阻断母婴传播(1B)，1×104IU/mL ≤HBV DNA<2×105IU/mL时，可与患者充分沟通后决定是否干预(2C)”。高病毒水平孕期需要抗病毒治疗的阈值，相应文章已进行了讨论[2-3]。对“1×104IU/mL ≤HBV DNA<2×105IU/mL时，可与患者充分沟通后决定是否干预” 这一推荐意见，我们认为“与患者充分沟通”很模糊，缺乏可操作性。孕妇必然希望其子女不感染HBV，但她们缺乏足够的专业知识，是否服用抗病毒药物进行预防，最终还是取决于医生的观点。如果医生倾向于用抗病毒药物，模糊地说“有一定母婴传播风险”，而没有具体的数据，患者会选择抗病毒药物预防。临床上经常存在因“万一”而导致过度诊疗的行为。如果医生明确告知患者，这样的病毒水平，婴儿经联合免疫预防后，母婴传播发生率几乎为0或者<0.1%(实际情况如此)，几乎没有孕妇选择抗病毒预防。因此，“与患者充分沟通”，实际上取决于医生的倾向。

临床指南的目的，是在有充分证据的前提下，尽可能提供明确的、可操作的具体建议，实现统一合理的医疗行为。孕期HBV DNA≤2×105IU/mL，其子女几乎不再感染，这已有大量的研究证据，但《指南》仍建议抗病毒治疗预防母婴传播，这不符合循证医学原则，也与国际主流指南和我国其他指南推荐的HBV DNA>2×105IU/mL进行抗病毒治疗的意见不符[7-8,11]。

四、《指南》推荐意见 4：抗病毒治疗开始孕周的问题

《指南》推荐意见4建议孕24～28周开始服用抗病毒药以阻断母婴传播。根据之一是会议论文摘要(《指南》参考文献21)，其内容为“妊娠28 周以前进行干预与 28周及以后进行干预相比，前者母婴传播风险明显降低(RR=0.019)”，因该摘要没有获得结论的过程，也无全文参考，故无法判断其结论是否可靠。但根据笔者阅读的大量文献显示，孕28～32周开始抗病毒治疗，同时新生儿联合免疫预防，几乎能完全阻断母婴传播[12-14]，即使从孕30～32周开始服药，也不发生母婴传播[15]，在孕中期开始使用抗病毒药，并没有增加保护率[16]。因此，根据现有的证据，没有必要从孕24周就开始抗病毒治疗。尽管欧洲肝病学会指南提出从孕24～28周开始抗病毒治疗[7]，美国肝病学会提出的从孕28～32周开始治疗更为合理[8]。

研究显示，经正规免疫预防，HBsAg阳性/HBeAg阴性母亲的子女几乎无母婴传播；HBeAg阳性母亲的子女感染率<10%，HBeAg阳性或高病毒水平孕妇孕28～32周开始抗病毒治疗后，其子女几乎无感染[12-15]。这提示HBV宫内传播非常罕见，因为免疫预防对宫内感染无效。孕晚期抗病毒治疗，仅能降低母体的病毒水平，而且需要经过2～4周才能发挥作用，在分娩时母体的病毒水平，大致相当于HBeAg阴性母亲的病毒水平，同时新生儿联合免疫预防，从而几乎完全阻断母婴传播。因此，抗病毒治疗减少母婴传播的机制是降低母体的病毒载量，使分娩时新生儿暴露的病毒明显减少，而不是减少宫内传播。因此，无论从经济还是安全的角度，都无需在28周前开始使用抗病毒药物。

此外，《指南》推荐意见2以“HBV DNA≥2×105IU/mL”为抗病毒治疗的阈值，证据级别是(1B)。而在推荐意见4中，同样为“HBV DNA≥2×105IU/mL”，仅添加了“妊娠 24～28周期间”，证据级别降为(2C)。笔者无法理解其原因，是因为“妊娠 24～28周期间”让证据级别降低了，还是证据定级存在随意性。

五、《指南》推荐意见 9：羊膜腔穿刺术的问题

《指南》推荐意见 9，认为孕妇HBV DNA≥1×106IU/mL时，羊膜腔穿刺术会增加胎儿发生宫内感染的风险，其根据是美国肝病学会的指南和一篇中文meta分析。但美国指南明确指出尚不清楚(Whether invasive procedures during pregnancy, such as amniocentesis, increase the risk of HBV infection in the infants is unclear)，同时根据北京的一篇报道结果，指出高病毒载量时需要考虑相关风险[8]。该北京报道指出HBV DNA≥107IU/mL时，羊膜腔穿刺后母婴传播发生率高达50%[17]，但仅纳入6例孕妇，难以排除抽样偏倚。最近广州报道羊膜腔穿刺能增加母婴传播，但该研究中未穿刺组HBeAg阳性母亲的子女母婴传播率仅1.6%(3/188)[18]，明显低于同一研究组此前报道的 4.44%(21/473)[19]，而穿刺组49例HBeAg阳性母亲的母婴传播率仅8.2%[18]，即使孕妇HBV DNA≥107IU/mL时，羊膜腔穿刺后母婴传播率仅10.8%(4/37)[18]，与其他报道的母亲没有羊膜腔穿刺的母婴传播率相似，而与北京报道的穿刺后50%的母婴传播率差异极大。浙江报道92例HBeAg阳性母亲羊膜腔穿刺后，仅6例(6.5%)发生母婴传播，不增加母婴传播率[20]。因此，我们认为根据这些数据，对高病毒水平或HBeAg阳性母亲，羊膜腔穿刺是否能增加母婴传播，尚不能定论。

《指南》引用的中文meta分析(《指南》参考文献49)中，只有2篇论文(包括上述北京的一篇报道)，涉及HBV DNA≥107IU/mL、羊膜腔穿刺的孕妇总例数仅10例，这样的meta分析不可能得出可靠的结论，该文发表在与乙型肝炎基本无关的《分子影像学杂志》。《指南》作者引用此类文献作为证据，而不引用上述浙江报道(HBeAg阳性母亲多达92例，结论是羊膜腔穿刺不增加母婴传播)的文献[20]，这明显与引言中声称的 “基于当前最佳证据” 不符。

总之，根据现有证据，对孕妇HBeAg阳性或高病毒载量，羊膜腔穿刺术是否增加HBV母婴传播，尚不能提出明确建议，有待进一步研究。而HBeAg阴性孕妇羊膜腔穿刺不增加母婴传播，研究结果较为一致[17-18,20-21]，因此，有羊膜腔穿刺指征时，不必担心HBV母婴传播问题。