周 茜,殷立平
(1.南京中医药大学,江苏 南京 210029;2.南京中医药大学第二附属医院/江苏省第二中医院,江苏 南京 210017)
近年来糖尿病在全球范围内呈爆发性增长,中国现已成为全球糖尿病患者最多的国家,约占世界患病总人数的三分之一[1]。其并发症如糖尿病微血管病变、糖尿病大血管病变已成为人类致残、致死的重要原因。糖尿病肾脏病(diabetic kidney disease,DKD)是糖尿病最常见且最主要的微血管并发症之一,现已超过肾小球疾病成为中国终末期肾病(end⁃ing stage renal disease,ESRD)的首要原因[2]。因此,DKD的防治已成为我们亟需解决的问题。目前,对于DKD的治疗,西医主要依靠限制蛋白质摄入、调节血糖、控制血压、调节血脂等基础治疗,但临床疗效不稳定。而中医药在肾脏病的防治方面具有明显优势,DKD基本特点为本虚标实、本虚为气(脾气虚、肾气虚)阴(肝肾阴虚)两虚,标实为痰热郁瘀,其中瘀血作为糖尿病肾脏病的病理产物和致病因素贯穿于本病的始终,从而导致慢性肾病的持续发展和肾功能恶化,采用活血化瘀法对改善患者临床症状、降低尿蛋白、延缓肾功能恶化、改善患者生命质量有着良好的临床疗效。笔者总结了活血化瘀法干预糖尿病肾脏病的概况,现综述如下。
中医对于糖尿病与肾脏病的关系很早便有论述,《圣济总录》中曾明确提过糖尿病与脾肾之间的相互作用关系,即“消渴饮水过度,脾土受湿而不能有所制……聚为浮肿胀满而成水也”。唐容川在其《血证论》[3]说:“瘀血发渴者,以津液之生,其根出于肾水,水与血交会转运,皆在胞中,胞中有瘀血,则气为血阻,不得上升,水津因不能随气上布,但去下焦之瘀,则水津上布而渴自止。”国医大师周仲瑛提出瘀血致消,同时开创了化瘀以治消渴的先河[4],DKD为消渴之变证,消渴的病机为“阴虚为本,燥热为标”,燥热伤津耗气,气阴两虚,阴损及阳,阴阳两虚,而瘀血、水湿、痰浊等标证贯穿DKD整个发展过程。经调查,2型糖尿病患者中医本证以气阴两虚证为多,中医兼证以血瘀证发生率高,且血瘀兼证贯穿于病程始终[5]。而旷惠桃[6]认为DKD的病机以气血阴阳亏虚为本,以燥热、痰浊、瘀血为标,其中瘀血贯穿于DKD的始终。张宗礼[7]认为DKD的病机为脾肾亏虚,兼以瘀血内阻。因气虚致血行无力,阴虚致虚火内生,虚热灼津,久病入络,故DKD过程中多伴随瘀血阻络。
现代医学认为,DKD的发病机制尚不明确,主要与糖代谢异常、肾脏血流动力学改变、氧化应激、细胞因子的作用及遗传因素等有关,其中肾脏血流动力学改变起着关键作用,这与中医认为瘀血贯穿DKD发病始终不谋而合。在DKD早期就已出现肾小球高灌注及高滤过,肾血流量及肾小球滤过率(GFR)升高,当增加蛋白质摄入后其升高程度更为明显。DKD患者的血浆黏度增高、纤维蛋白原增高,血流变明显异常、血小板功能亢进、凝血功能亢进,这些与中医“瘀血”的现代研究基本一致。现代药理研究[8]表明:活血化瘀类中药在DKD治疗过程中可改变血液流变性,降低血黏度,防止瘀血形成,改善微循环障碍,同时亦可增加肾脏血氧流供应,抑制肾小球纤维化,降低蛋白尿,抗氧化、清除自由基,拮抗血小板活化因子,抑制细胞调亡,抑制血管紧张素转化酶(ACE),使血管紧张素生成减少,减轻肾小球硬化和间质纤维化,防止微血管病变进一步发生与发展。这与西医中首选ACEI或ARB降压药及改善微循环、抗凝等防治并发症的治疗思路基本一致。JING等[9]研究发现三七总皂苷可降低DKD小鼠的血糖及24 h尿蛋白。XU等[10]研究发现丹参注射液可通过抑制氧化应激、炎症反应和纤维化进程来治疗STZ诱导的DKD大鼠。YANG等[11]研究发现川芎嗪可显著降低DKD导致血管内皮生长因子的表达,减少糖尿病引起的肾脏损害。
2.1 分期治疗
2.1.1 DKD早期 DKD早期阴虚燥热,伤津耗血致血液亏虚,血行涩滞致瘀。症见眼睑浮肿、五心烦热、失眠多梦、口燥咽干、小便黄赤、大便干结、舌质红绛、脉细数等表现。肾脏病理改变见血流动力学及肾小球和肾小管肥大等改变。治以益气养阴、活血化瘀,治疗过程中可适量添加当归、丹参、三七、桃仁、山楂、鸡血藤、红景天等中药。周艳花[12]研究发现糖肾Ⅰ号方(组成:生黄芪45 g、白术30 g、赤芍30 g、山药 30 g、党参 30 g、茯苓 30 g、桃仁 20 g、淫羊藿20 g、生地黄 20 g、丹参 20 g、山茱萸 20 g、牡丹皮15 g、枸杞子15 g、生大黄15 g、黄连10 g、黄精10 g、黄芩10 g、川芎10 g、红花9 g)可显著降低DKD患者的空腹血糖(FBG)、糖化血红蛋白(HbA1c)、尿白蛋白排泄率(UAER)、尿β2-微球蛋白的水平,并有效改善患者的血液流变学。程新等[13]研究发现活血化瘀方(组成:山茱萸、党参、山药各15 g,熟地黄30 g,茯苓、泽泻、牡丹皮、红花、桃仁各10 g,丹参15 g)联合百令胶囊可有效改善DKD患者的肾血流参数及肾功能,并可降低炎性因子水平。
2.1.2 DKD中期 DKD中期气阴两虚,气虚则无力推动血行,阴虚则血行涩滞,血液停滞脉中成瘀。症见气短懒言、腰膝酸软、肢体浮肿、面色萎黄、夜尿频多、大便溏泄、舌质淡黯,脉细涩等。肾脏病理改变见肾小球硬化,入/出球小动脉透明样变等。窦晨辉等[14]研究发现益气养阴通络方(组成:黄芪20 g、党参 20 g、熟地黄 20 g、山药30 g、山茱萸 15 g、牡丹皮12 g、茯苓10 g、泽泻10 g、丹参15 g、川牛膝15 g、当归15 g、川芎15 g)可明显改善DKD患者的症状,减少蛋白尿,对中期DKD的微炎症状态有明显的干预作用,延缓DKD进展。莫世安等[15]研究发现糖肾方(组成:黄芪、生地黄、制大黄、三七、山茱萸、枳壳等)可显著改善DKD患者的临床症状,有效减少尿蛋白量。高菁等[16]研究发现益气养阴、活血化瘀散结法能够有效改善糖尿病肾脏病中期气阴两虚夹瘀型患者的临床症状,可以控制DKD的进展。
2.1.3 DKD晚期 DKD晚期,阴损及阳,则阳虚寒凝致血液凝滞,形成瘀血。症见神疲乏力、面色㿠白、畏寒肢冷、纳差、大便溏薄、舌淡苔白,脉沉细涩等。浊毒上泛致胃失和降,症见食欲不振,甚则恶心呕吐,口中有氨味,严重者甚则阴阳离决,神昏谵语,四肢逆冷,脉微欲绝。在此期间肾功能持续减退直至终末期肾衰竭。武亚丹[17]研究发现程锦国教授自拟方益气活血化瘀汤(组成:党参30 g、生黄芪30 g、白术20 g、茯苓30 g、当归10 g、陈皮10 g、泽泻20 g、菟丝子15 g、忍冬藤20 g、黄柏 10 g、巴戟天20 g、天龙1条、淫羊藿20 g)可显著改善DKD患者临床症状,降低24 h尿蛋白定量。方水林认为DKD的基本病机是气阴两虚、痰热瘀结,并强调从“瘀”论治糖尿病肾脏病,由此制定了扶正祛浊方作为DKD基础方,研究发现扶正祛浊方(组成:黄芪20 g、当归15 g、太子参 30 g、麦冬 12 g、地骨皮 12 g、茯苓 15 g、桃仁12 g、红花 10 g、白花蛇舌草30 g、石莲子 30 g、制大黄10 g)可有效降低DKD患者的尿蛋白/肌酐、FBG、HbA1c水平,延缓肾功能恶化的进展[18]。
2.2 名家经验 国医大师邹燕勤[19]认为DKD的病机是以脾肾亏虚为本,湿瘀阻络为标,并强调湿、瘀贯穿疾病始终。同时将肾小球滤过率与尿蛋白排泄率相结合,建立DKD的“二维”危险分层法,并根据危险分层临床上采用不同的治疗方法:中危者以扶正为主;高危以上者以扶正祛邪为主,重在活血和络;对于久病入络者,则从血分论治,提出“久病必和络”,应用活血和络法治疗,久病者需在辨证施治的基础上配合使用破瘀逐瘀的虫类药物。吕仁和[20]认为DKD属于消渴病并发症阶段即消瘅期,并将其命名为“消渴病肾病”。根据DKD现代病理研究,提出了“微型癥瘕”病理假说,并参考了丹麦学者MOGENSEN提出的DKD分期方案[21],运用其所创立的“六对论治”思路与方法将DKD分三期九型十一候进行论治。在临证论治消渴病肾病时,针对血府瘀热这一病机,常在处方中重用清血分瘀热的药物,如栀子、赤芍、丹参、牡丹皮等。病情较轻以瘕聚为主,治当清热凉血、活血,消散瘕聚并阻止其向癥积进展;中晚期癥积已成,此时以肾络瘀阻为主而热像不明显,治法应以破血行气、通络散结为主,药用鬼箭羽、刘寄奴、地龙、三棱、莪术、夏枯草等。国医大师郑新[22]认为DKD病机为本虚标实,本虚以肺脾肾三脏亏虚为本,标实以痰湿或湿浊致瘀,以及由虚(包括气虚、血虚、阴虚、阳虚)致瘀。并提出“肾病多瘀论”,认为痰、湿、浊、虚致肾络瘀阻为DKD难治的主要原因之一,治疗过程中尤重视活血化瘀通络,但认为辨别致瘀成因依然关键。同时兼顾调理脏腑、气血,临床获效满意。
综上所述,血瘀是DKD发生发展过程中重要的致病因素和病理产物,因此,积极使用活血化瘀法防治糖尿病肾病显得尤为重要,但在实际应用中我们仍面临许多问题。首先,DKD的发病机制尚不明确,在临床治疗过程中,我们易忽视瘀血产生之根本,只知祛邪,不顾扶正;其次,在研究方面,目前通过活血化瘀法干预糖尿病肾脏病的研究实验多为名家经验用药或小样本疗效观察实验,缺乏多中心、大样本的随机对照实验,且活血化瘀法干预糖尿病肾脏病的禁忌证及不良反应未见明确研究。因此,今后我们应针对以上问题进行针对性研究,以期为活血化瘀法干预糖尿病肾脏病提供更加坚实的理论基础。