左甲状腺素钠辅助利培酮对首发精神分裂症患者的疗效及对血清神经功能相关因子水平的影响

孙琳，刘毅，熊子珺,戢秋明

精神分裂症的发病机制未明；神经发育学认为遗传和环境因素(尤其是围产期感染)干扰了神经系统的正常发育，导致神经元异常增殖和分化。神经发育异常往往诱发脑结构异常，导致精神分裂症发生[1]。神经生长因子(NGF)、脑源性神经营养因子(BDNF)是神经元存活、发育、分化所必须的蛋白质分子[2]。临床研究[3-4]显示，精神分裂症患者血清中NGF和BDNF显著低于健康人；血液中其他神经细胞功能相关因子如星型胶质源性蛋白(S100B)、髓鞘碱性蛋白(MBP)、神经胶质纤维酸性蛋白(GFAP)及特异性烯醇化酶(NSE)水平的变化可以作为中枢神经系统损伤的标志物，并且与精神分裂症有着密切的关联[5-7]。甲状腺激素对脑组织的发育、尤其是在神经元的生长、突触的形成、髓鞘的形成有着重要的调节功能。精神分裂症患者往往伴随着甲状腺激素水平异常；药物治疗后患者血清甲状腺激素降低[8]。国外研究[9]发现，利培酮联合三碘甲状腺原氨酸(T3)能显著改善急性精神分裂症患者的简明精神病评定量表(BPRS)评分。经本院医学伦理委员会批准，本研究观察左甲状腺素钠联合利培酮治疗首发精神分裂症患者的疗效，并分析其对血清NGF、BNDF、S100B、MBP、GFAP、NSE水平的影响。

1 对象和方法

1.1 对象

为2016年10月至2018年10月在本院住院治疗的18～60岁首发未治疗的精神分裂症患者140例；入组者均符合美国《精神障碍诊断与统计手册》第4版 (DSM-Ⅳ)诊断标准，病程≤60个月，阳性与阴性症状量表(PANSS)≥60分。排除既往或目前有心血管疾病包括心律失常或心动过速、高血压或低血压、伴重大或慢性躯体疾病、神经系统或其他精神障碍、妊娠或哺乳期妇女、药物或酒精依赖、影响BDNF的疾病(变态反应疾病、自体免疫性疾病、冠心病、糖尿病等)、甲状腺功能异常、服用免疫调节剂及吸烟者。中止和脱落标准：不能耐受药物不良反应、失访、未按研究方案服药及撤销知情同意书者。采用随机数字表法将入组者分为研究组和对照组，每组70例。入组者监护人均签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法 给予两组常规利培酮(维思通片，西安杨森制药有限公司)治疗，剂量1～6 mg/d; 在此基础上，研究组每天服用1粒内含25 μg左甲状腺素钠的胶囊(由本院药剂科制作)，对照组服用外观与左甲状腺素钠的胶囊相同的安慰剂胶囊(医用淀粉)；疗程为6周。

1.2.2 甲状腺激素、血清神经功能相关因子水平检测 入组者于治疗前及治疗6周抽取空腹静脉血10 ml，3 000 r/min离心10 min(离心半径16 cm)，制备血清检测游离三碘甲状腺原氨酸(FT3)、游离四碘甲状腺原氨酸(FT4)、促甲状腺激素(TSH)、NGF、BDNF、S100B、MBP、GFAP、NSE水平。其中，FT3、FT4、TSH测定采用德国西门子ADVIA Centaur XP 全自动免疫分析系统，使用的是直接化学发光法；NGF和BDNF检测采用武汉华美生物工程有限公司酶联免疫吸附试验(ELISA)试剂盒；S100B、MBP、GFAP、NSE检测采用武汉谷歌生物工程有限公司ELISA试剂盒。

1.2.3 临床评估方法 由两名具有主治医师以上职称的精神科专科医师于治疗前及治疗6周后给予入组者PANSS评分；PANSS减分率>70%为显效， 30%～70%为有效，<30%为无效。

1.2.4 不良反应评估 采用治疗过程中出现的症状量表(TESS)进行行为毒性、化验、神经系统、植物神经系统、心血管系统等评分，计算不良反应发生率。

2 结果

2.1 两组一般情况及临床资料比较

研究组脱落1例，完成69例；对照组脱落2例，完成68例。两组性别、年龄、病程、受教育年限及服用利培酮剂量比较差异无统计学意义。见表1。

表1 两组一般情况及临床资料比较(例数，

2.2 两组血清FT3、FT4、TSH水平比较

治疗前两组血清FT3、FT4、TSH水平比较差异无统计学意义；治疗后，研究组血清FT3水平显著增高，对照组血清FT4水平明显降低(P均<0.05)；治疗后研究组血清FT3、FT4水平显著高于对照组(P均<0.01)。见表2。

2.3 两组血清NGF、BDNF水平比较

治疗前两组血清NGF、BDNF水平比较差异无统计学意义；治疗后研究组血清NGF、BDNF水平显著高于治疗前及对照组(P<0.05或P<0.01)；对照组治疗前后血清NGF、BDNF水平比较差异无统计学意义。见表3。

2.4 两组血清S100B、MBP、GFAP、NSE水平比较

治疗前两组血清S100B、MBP、GFAP、NSE水平比较差异无统计学意义；治疗后两组血清S100B、GFAP水平较治疗前显著降低(P均<0.05)，且研究组显著低于对照组(P<0.01)。见表4。

2.5 两组治疗前后PANSS评分比较

治疗前两组PANSS评分比较差异无统计学意义；治疗后两组PANSS评分较治疗前显著降低(P均<0.05)；且研究组PANSS总分、阴性症状评分明显低于对照组(P均<0.05)。见表5。

表2 两组治疗前后血清FT3、FT4、TSH水平比较

注：与同组治疗前比较，*P<0.05

表3 两组血清NGF、BDNF水平比较

注：与同组治疗前比较，*P<0.05

表4 两组治疗前后血清S100B、MBP、GFAP、NSE水平比较

注：与同组治疗前比较，*P<0.05

表5 两组治疗前后PANSS评分比较

注：与同组治疗前比较，*P<0.05

2.6 两组疗效比较

治疗后研究组33例患者(47.8%)显效，31例患者(44.9%)有效，5例患者(7.2%)无效；对照组显效、有效及无效的患者分别为25例(36.7%)、26例(38.2%)及17例(25.0%)；两组疗效比较差异有统计学意义(Z=-2.141，P=0.032)。

2.7 两组不良反应发生率比较

两组间不良反应发生率比较差异无统计学意义。见表6。

表6 两组不良反应率比较(例数，%)

3 讨论

左甲状腺素钠是人工合成的甲状腺酸钠，与甲状腺素(T4)作用相同，能够在人体内转变成活性更强的三碘甲状腺原氨酸(T3)[10]。研究[11]显示，抗精神病药联合T3能有效改善重度抑郁症状;但抗精神病药联合T3治疗精神分裂症的相关研究较少。

本研究对无甲状腺疾病的首发精神分裂症患者应用利培酮联合左甲状腺素钠治疗，结果显示患者的临床症状改善情况明显好于利培酮联合安慰剂；与Steibliene等[9]研究结果一致；表明T4能增加抗精神病药疗效，其原因可能是因为甲状腺激素能通过血-脑屏障到达脑组织，调节神经髓鞘化及促炎反应。有研究[12]显示，利培酮单药治疗精神分裂症可导致血清甲状腺激素下降；本研究也有类似的情况，治疗后对照组血清FT4水平明显下降。动物研究[13]显示，当机体甲状腺激素缺乏时，会导致某些中枢神经系统缺陷，多巴胺受体(D2)兴奋性异常；因此服用左甲状腺素钠提高脑内甲状腺激素水平，以降低D2表达、增加抗精神病药疗效。

精神分裂症阴性症状主要表现为情感迟钝、言语贫乏、动机缺乏、期待性快感缺乏和社会退缩。阴性症状的生物学机制复杂，缺乏有效的靶向治疗。有研究[14-15]显示精神分裂症阴性症状与γ-氨基丁酸(GABA)失调有关，GABA部分激动剂可以显著改善患者的认知功能障碍。甲状腺功能低下的大鼠脑中GABA含量显著下降[16]。补充左甲状腺素钠，有可能增加体内GABA水平，从而改善阴性症状。神经炎症也是阴性精神分裂症的重要机制。抗炎药与抗精神病药能显著改善精神分裂症患者的阴性症状。有研究[17]发现左甲状腺素钠能通过抗炎作用来改善慢性心力衰竭伴亚临床甲减患者的心脏功能。本研究发现利培酮联合左甲状腺素钠比利培酮联合安慰剂能显著降低患者的PANSS总分及阴性症状评分，其原因可能与提高体内GABA含量及抗炎作用有关。

甲状腺激素无论是在还未发育成熟的婴幼儿神经系统，还是在成年人神经系统都有着重要的作用。精神分裂症患者往往存在中枢神经系统损伤[18]，存在下丘脑-垂体-甲状腺轴功能异常，表现为甲状腺激素、FT4、FT3及TSH水平下降[19]。

有研究[20]显示精神分裂症患者体内BDNF、NGF水平低于正常人；药物治疗后BDNF、NGF水平显著增高，且精神症状和认知功能缺损症状得以改善[21]。本研究发现对照组治疗前后血清BDNF、NGF水平无明显变化，研究组治疗后血清BDNF、NGF水平显著增高；同时其临床症状改善更为明显；甲状腺激素对损伤的中枢神经系统有修复作用。动物实验[22]显示，腹腔注射T3能减轻脑缺血再灌注大鼠模型所致的神经功能缺损表现，保护受损神经元，促进神经元再生，其机制可能是增加了脑组织中BDNF、NGF的表达。BDNF、NGF均可作用于N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体[23]，降低细胞内钙离子超载，加速自由基的清除，降低兴奋性氨基酸的毒性，保护神经元。

S100B、GFAP蛋白特异性存在于神经系统多种细胞中，可以作为中枢神经系统损伤的标志物[24]。有研究[25]发现，精神分裂症患者血浆中S100B、GFAP浓度显著高于健康对照组，其原因可能是破坏的星形胶质细胞释放或分泌，说明精神分裂症患者存在神经损伤。利培酮治疗能减低精神分裂症患者血液中S100B、GFAP水平[26]；本研究也得到了类似结论，两组治疗后血清S100B、GFAP水平明显降低，且研究组降低更明显；可能与甲状腺激素的神经修复作用有关，能促进神经细胞摄取谷氨酸、降低神经元对毒性因子敏感性[27]。NSE是机体中2-磷酸甘油转化成磷酸烯醇式丙酮酸的限速酶；MBP主要由少突胶质细胞合成及分泌，形成中枢神经髓鞘膜。二者均可作为神经系统损伤的评估指标，也与精神分裂症的发病存在一定的关系[28]。精神分裂症患者血清NSE、MBP水平普遍较高[29]；降低患者血清NSE、MBP水平能够显著改善症状[30]。但本研究未观察到血清NSE、MBP水平的变化，可能与样本量小或观察时间短有关。

综上所述，左甲状腺素钠辅助利培酮治疗的首发精神分裂症患者，其临床症状改善明显好于利培酮单药治疗的患者；可能与左甲状腺素钠可提高血清BDNF、NGF水平、降低S100B、GFAP水平，减轻中枢神经系统损伤有关。