粪便嗜酸性粒细胞阳离子蛋白水平对炎性肠病患者复发风险的预测价值

张慎听，雍和礼，马进永

炎症性肠病主要包括溃疡性结肠炎(UC)和克罗恩病(CD)，这是一类以慢性非特异性肠道炎症为主要表现的疾病，具有终生复发倾向[1]。近年来，UC和CD发病率不断上升，但治疗缺乏特异性药物[2]，大多数患者处于活动期与缓解期的反复交替中，难以治愈。目前对于炎症性肠病发生机制亦尚不完全明确，预测和控制复发成为炎症性肠病治疗领域的重要课题。已有研究表明，炎症性肠病的复发与发病年龄、病程、病变部位等因素有关[3]，但国内对于该病复发风险的有效监测或预测手段的研究尚不多见。粪便嗜酸性粒细胞阳离子蛋白(fECP)由嗜酸性粒细胞释放，可清除病原体但同时损伤组织，在消化道组织免疫平衡和炎症性肠病机制中发挥重要作用[4-5]。许多研究表明[6-8]，大疱性类天疱疮复发、ECP在黑色素瘤、缺血性脑卒中预后等临床事件中发挥着良好的预测效能，fECP与炎症性肠病活动度相关。本研究基于此点，探讨fECP对UC和CD 3个月内复发的预测价值。

1 资料与方法

1.1 一般材料：回顾性纳入2016年9月-2019年9月宁夏固原市原州区人民医院收治的92例UC和100例CD缓解期患者。纳入标准：①符合UC和CD诊断标准[9]；②病情处于缓解期，且缓解期>入组后1个月；③年龄18～60岁。排除标准：①伴有肠道恶性病变；②妊娠和哺乳期；③伴有其他感染性肠病；④合并其他自身免疫病，以及心、肝、肾等重要器官功能严重异常。所有患者按4个月内有无复发分为UC复发组(33例)、UC未复发组(59例)、CD复发组(37例)、CD未复发组(63例)。本实验设计已由医院伦理学委员会审核。

1.2 方法：数据采集和调查内容入组患者基本临床资料、治疗用药、实验室检查结果等数据均来自原始住院病历。排除临床资料完整度<70%和不规律治疗的病例。收集患者入组时基本资料(发病年龄、病情严重程度、病程等)、治疗史、实验室结果等，记录患者入组时和入组后1个月的fECP。比较UC复发组和UC未复发组，以及CD复发组和CD未复发组的临床资料、fECP，入组后1个月fECP变化值ΔfECP。fECP检测：采用一次性无菌容器获取患者粪便标本5 g，24 h内-80 ℃保存，预处理前复融。取粪便标本1.0～1.5 g，用fECP提取缓冲液按体积比1∶4稀释，混匀。取粪便标本混悬液1.0mL置于EP管中，于4 ℃下离心30 min(最大离心力20 800 g)，取上清液。采用日本东曹株式会社全自动酶免疫分析仪AIA-1 800，应用荧光酶免法检测fECP并转化为μg/g单位。ΔfECP=入组时fECP-入组后1个月fECP。

1.3 复发标准：再次出现腹痛、便血等症状，改良梅奥(Mayo)评分≥3分或克罗恩病活动指数CDAI≥5，内镜检查显示肠粘膜充血水肿、溃疡、血管紊乱等。

2 结果

2.1 UC与CD复发与未复发患者资料比较：共纳入192例，因失访除去7例(UC患者4例，CD患者3例)，最终纳入185例。UC复发组中有2、7、21例分别在缓解期后2、3、4个月复发，CD复发组中有8、6、20例分别在缓解期后2、3、4个月复发。UC复发组血红蛋白低于UC未复发组，UC复发组粪隐血(+)例数、纳入时fECP、ΔfECP均高于UC未复发组(均P<0.05)；CD复发组发病年龄、血红蛋白低于CD未复发组，CD复发组C反应蛋白、ΔfECP高于CD未复发组(均P<0.05)，见表1～4。

表1 UC复发与未复发患者临床资料比较[n(%)]

表2 UC复发与未复发患者临床资料比较

表3 CD复发与未复发患者临床资料比较[n(%)]

表4 CD复发与未复发患者临床资料比较

2.2 UC和CD患者3个月内复发相关因素Logistic回归:ΔfECP(OR=707.448，P<0.05)为UC患者3个月内复发的危险因素，血红蛋白(OR=0.928，P<0.05)为保护因素；C反应蛋白(OR=1.105，P<0.05)和ΔfECP(P<0.05)为CD患者3个月内复发的危险因素，见表5-表6。

表5 UC患者3个月内复发相关因素Logistic回归结果

表6 CD患者3个月内复发相关因素Logistic回归结果

2.3 不同观察指标对3个月内UC和CD复发情况的预测效能：ΔfECP预测3个月内UC复发的最佳截点为2.39，此时AUC、灵敏度分别为0.941、83.30%，诊断敏感性显著优于血红蛋白(Z=3.511，P<0.05)；ΔfECP预测3个月内CD复发的最佳截点为0.71，此时AUC、灵敏度分别为0.949、91.20%，诊断敏感性显著优于C反应蛋白(Z=2.205，P<0.05)，见表7-表8。

表7 不同观察指标预测3个月内UC复发情况的AUC

表8 不同观察指标预测3个月内CD复发情况的AUC

3 讨论

目前普遍认为UC和CD都属于自身免疫病，嗜酸性粒细胞在消化道免疫动态平衡中发挥着重要作用[10]，炎性因子可刺激嗜酸性粒细胞释放ECP[11]。由此，本研究探索ECP对炎症性肠病复发的预测效能，旨在缓解期取代肠镜、采血检查等侵入性操作，获得更加方便、有效的复发预测手段。

炎症性肠病发病机制多认为是基因易感性、环境、生活习惯交互作用的结果。本研究中，血红蛋白为UC患者3个月内复发的保护因素，C反应蛋白为CD患者3个月内复发的危险因素。炎症性肠病活动度与贫血相关[12]，血红蛋白水平一定程度上反映了病情严重程度，因此可成为UC复发的保护因素，但本文中其未成为CD患者复发保护因素，可能与样本数量和纳入标准有关。C反应蛋白与克罗恩病活动性相关[13]，是评估炎症性肠病治疗效果的主要观察指标之一，但许多学者认为其作为复发预测指标的效能欠佳[14]。我们还发现ΔfECP为UC和CD患者复发危险因素，ΔfECP水平体现肠道嗜酸性粒细胞活性，一些研究中发现fECP水平与炎症性肠病活动性相关[4]，这些结论均为ΔfECP作为复发预测因子提供了理论基础。

本研究中ΔfECP预测3个月内UC复发的最佳截点为2.39，诊断敏感性显著优于血红蛋白；ΔfECP预测3个月内CD复发的最佳截点为0.71，诊断敏感性显著优于C反应蛋白。Amcoff[15]等研究中提到嗜酸性粒细胞可能参与UC和CD的炎症和纤维化过程，ECP水平每翻一倍，炎症性肠病复发风险增加27%。Abedin[16]等报道fECP是<45岁的年轻炎症性肠病缓解期患者病情进展的良好预测指标，对于粪便钙卫蛋白<250 mg/kg的缓解期者，fECP水平增高意味着需要修改治疗方案和高复发风险，支持了本研究结果。炎症性肠病为慢性疾病，疾病活动度和ECP水平随时间推移而浮动，故本研究纳入ΔfECP作为复发风险监测工具，同时fECP减少了身体其他病变对其水平的干扰。结合本研究结果，我们认为缓解期患者每3个月测定一次ΔfECP或可实现预防复发的高效干预。