老年乳腺癌病人化疗相关认知障碍现状及影响因素

张贤贤，贾智慧，张利霞，程远尊

（1.郑州大学第二附属医院,河南450014；2.郑州大学医学科学院）

老年乳腺癌病人是临床上常见的群体，发病率呈上升趋势[1]，辅助化疗作为其常规治疗手段，虽有效延长了病人的寿命，但化疗的各种并发症导致病人的生活质量严重下降[2]。化疗相关认知障碍（chemotherapy⁃related cognitive impairment,CRCI）是指非神经系统的癌症病人由于接受化疗，在化疗期间或化疗后出现的认知功能受损，病人表现为记忆、执行功能、注意力及信息处理速度的损害[3]，是化疗病人常见的生活质量问题之一。对于老年癌症病人群体来说，病人由于本身衰老出现认知老化[4]，癌症和/或化疗也会对其认知能力产生影响[5⁃6]，病人的认知功能受损情况可能会更加严重。然而，目前多数评估癌症病人认知功能的研究包括所有年龄段的病人，针对老年癌症病人化疗期间认知功能的研究较少。因此，本研究对老年乳腺癌病人展开调查，比较化疗老年乳腺癌病人和未化疗病人的认知功能，以更清楚地了解老年乳腺癌病人的化疗相关认知障碍现状，进一步分析其影响因素为以后的干预提供参考。

1 对象与方法

1.1 研究对象 于2016 年12 月—2018 年7 月，便利选取郑州市两所三级甲等医院肿瘤内科住院化疗的老年乳腺癌病人188 例作为化疗组进行调查。纳入标准：①明确原发诊断为乳腺癌；②年龄≥60 岁，女性；③具有正常的理解表达能力；④知晓病情并自愿参与。排除标准：①其他原发恶性肿瘤或发生脑部转移；②既往存在严重认知障碍性疾病；③存在精神、心理及视听障碍的病人。同期选取两所医院与化疗组病人年龄匹配的未化疗乳腺癌病人192 例作为对照组。

1.2 研究方法

1.2.1 研究工具

1.2.1.1 一般资料问卷 由研究者自行设计，包括病人年龄、文化程度、医疗费用支付方式、居住地、家庭月收入、手术类型、疾病分期、病理类型等。

1.2.1.2 癌症治疗功能评估⁃认知功能量表(Functional Assessment of Cancer Therapy ⁃ Cognitive Function，FACT⁃Cog) 由Wagner 等[7]编制的癌症病人认知障碍的量表，包括感知到的认知障碍(CogPCI)、其他人的评价(CogOth)、感知到的认知能力(CogPCA)及对生命质量的影响(CogQOL)4 个维度，共37 个条目，采用0～4 分5 级评分，得分越高表示认知功能越好，量表及各维度Cronbach′s α 系数为0.87～0.96。

1.2.1.3 匹兹堡睡眠质量指数量表(Pittsburgh Sleep Quality Index，PSQI)[8]评价病人睡眠情况使用率最高的量表，包括7 个因子，共19 个条目，采用0～3 分评分，总分0～21 分，得分越高睡眠质量越差。PSQI 总分≤7 分表示病人无睡眠障碍者，PSQI 总分＞7 分表示病人存在睡眠障碍。

1.2.1.4 癌症疲乏量表（Cancer Fatigue Scale，CFS）

由Okuyama 等[9]设计，用于调查癌症病人的疲乏，分躯体、情感和认知疲乏3 个维度，共15 个条目，各条目采用Likert 5 级评分，量表总分为3 个维度之和，总分0～60 分，0 分为无疲乏状态，评分越高疲乏越严重。

1.2.2 资料收集方法 调查前统一培训调查员，调查时采用统一指导语向病人介绍调查目的及意义，告知其填写注意事项，问卷当场发放与回收。化疗组发放问卷200 份，回收问卷188 份，回收率为94%，对照组发放问卷200 份，回收问卷192 分，回收率为96%。

1.2.3 统计学方法 采用SPSS 21.0 软件进行统计学分析。定量资料以均数±标准差（x±s）表示，定性资料以频数、百分比表示，两组间比较采用t检验、χ2检验，多组间比较采用单方差分析，Pearson 相关分析分析相关性，多重线性回归分析影响因素，检验水准α=0.05。

2 结果

2.1 两组病人一般资料比较 化疗组病人年龄（67.8±4.9）岁，对照组年龄（67.5±5.1）岁，两组病人年龄、文化程度、家庭月收入、疾病分期、病理类型等比较差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1 两组病人一般资料比较 单位：例（%）

2.2 两组病人FACT⁃Cog 得分比较（见表2）

表2 两组病人FACT⁃Cog 得分比较单位：分

表2 两组病人FACT⁃Cog 得分比较单位：分

例数188 192组别化疗组对照组t 值P CogPCI 维度53.14±13.17 57.74±15.28−3.122 0.002 CogOth 维度11.04±2.89 12.34±2.90−4.374＜0.001 CogPCA 维度16.18±6.68 18.81±7.02−3.753＜0.001 CogQOL 维度10.31±3.05 10.60±3.67−0.854 0.394 FACT⁃Cog 总分90.60±23.03 99.50±25.76−3.555＜0.001

2.3 化疗组病人化疗相关认知障碍的影响因素分析

2.3.1 化疗组病人FACT⁃Cog 得分的单因素分析（见表3）

表3 化疗组乳腺癌病人FACT⁃Cog 得分的单因素分析单位：分

表3 化疗组乳腺癌病人FACT⁃Cog 得分的单因素分析单位：分

P项目年龄文化程度家庭月收入疾病分期病理分型化疗周期分类＜70 岁≥70 岁小学及以下初中高中、中专专科及以上≤1 000 元1 001～3 000 元3 001～6 000 元＞6 000 元Ⅰ期Ⅱ期Ⅲ期浸润性导管癌其他1～2 周期3～4 周期5～6 周期例数126 62 77 67 29 15 48 73 45 22 30 81 77 163 25 52 83 53 FACT⁃Cog 得分96.53±20.00 77.50±22.46 81.43±22.30 93.52±21.47 98.72±21.16 108.93±16.94 90.35±25.50 92.21±21.95 91.53±20.72 83.91±25.46 88.67±22.90 89.44±22.61 92.18±23.70 89.36±22.61 98.72±24.48 97.48±21.70 92.14±21.75 81.43±23.70统计值t=6.506＜0.001 F=10.093＜0.001 F=0.761 0.517 F=0.303 0.739 t=−1.908 0.058 F=7.145 0.001

2.3.2 化疗组病人PSQI、CFS 得分及与FACT⁃Cog得分的相关性分析 化疗组乳腺癌病人PSQI 得分为（8.68±4.51）分，112 例（59.6%）病人存在睡眠障碍；CFS 总分为（25.77±10.52）分，躯体疲乏维度得分为（12.82±5.95）分，情感疲乏维度得分为（6.11±3.01）分，认知疲乏维度得分为（6.84±2.80）分。化疗组病人PSQI、CFS 得分与FACT⁃Cog 总分及各维度得分均呈负相关（P＜0.01），见表4。

表4 化疗组病人PSQI、CFS 及FACT⁃Cog 得分相关性分析（r 值）

2.3.3 化疗组病人FACT⁃Cog 得分的多重线性回归分析 以化疗组老年乳腺癌病人FACT⁃Cog 得分为应变量，以病人年龄（＜70 岁=1；≥70 岁=2）、文化程度（小学及以下=1；初中=2；高中、中专=3；专科及以上=4）、化疗周期（1～2 周期=1；3～4 周期=2；5～6 周期=3）及PSQI、CFS 得分为自变量，多重线性回归分析结果显示，病人年龄、化疗周期及PSQI、CFS 得分是病人化疗相关认知障碍的影响因素（P＜0.05），见表5。

表5 化疗组病人FACT⁃Cog 得分的多重线性回归分析

3 讨论

3.1 老年乳腺癌病人的化疗相关认知障碍值得重视 本研究结果显示，化疗组老年乳腺癌病人FACT⁃Cog得分为（90.60±23.03）分，低于对照组得分[（99.50±25.76）分]，差异有统计学意义（P＜0.001），即化疗组病人认知障碍水平显著高于未化疗的病人，这与Oberste等[10]研究结果一致，接受辅助化疗的老年乳腺癌病人存在与化疗相关的认知改变，病人从化疗前到化疗后大脑灰质密度降低，导致其认知能力下降。研究显示，多达80%的乳腺癌病人表现出认知能力下降，主要是由化疗所致[11]，有学者将其称为化疗相关认知障碍，又称“化疗脑”，化疗药物通过血脑屏障的直接神经毒性作用、神经炎症的继发性作用、DNA 损伤以及遗传易感性等宿主因素均与化疗相关认知障碍的发生有关，降低了病人整体的生活质量[12⁃13]。本研究病人FACT⁃Cog得分低于张扬等[14]妇科癌症病人得分[（101.84±23.90）分]，分析原因为：张扬等[14]纳入的是18 岁以上的妇科癌症病人，而本研究为60 岁以上的老年乳腺癌病人，与年轻病人相比，老年癌症病人更容易因化疗导致认知功能下降[15]。化疗相关认知障碍的潜在生物学机制可能与病人老化/衰老的机制重叠，老年癌症病人存在更严重的认知障碍[16]，提示医务人员要加强对老年癌症病人化疗相关认知障碍的关注，重视老年病人化疗期间认知功能的评估与监测。

3.2 老年乳腺癌病人化疗相关认知障碍的影响因素

3.2.1 年龄及化疗周期影响病人化疗相关认知障碍

本研究结果显示，化疗组老年乳腺癌病人化疗相关认知障碍水平较高，多元线性回归结果也显示，年龄是病人化疗相关认知障碍的影响因素。随着年龄增长，病人神经细胞逐渐凋亡，脑组织发生退行性变使认知功能下降，化疗药物也会加重病人认知功能的下降，且病人的认知老化与化疗相关认知障碍起协同作用[17]，病人的年龄越大，认知障碍越严重。本研究结果也显示，化疗周期是病人化疗相关认知障碍的影响因素，病人接受化疗次数越多，认知障碍越严重，这与张晓娜等[18]研究结果相似，不同化疗周期对肿瘤病人的认知功能有一定影响，随着化疗次数的增加，越来越多的化疗药物能够通过大脑屏障，病人的认知功能出现下降趋势。本研究单因素分析显示，老年乳腺癌病人的文化水平与病人认知功能有关，但回归分析未将文化程度变量纳入方程。已有研究显示，高教育程度是病人认知功能的保护因素，且病人的认知储备与其认知衰退有关，而教育水平是病人认知储备的一个重要指标[19]，未来的研究可进一步分析老年病人文化教育水平与其认知障碍的关系。

3.2.2 睡眠质量、疲乏是病人化疗相关认知障碍的影响因素 本研究结果显示，59.6%的老年乳腺癌病人存在睡眠障碍，回归分析结果显示，睡眠质量是病人化疗相关认知障碍的影响因素之一。睡眠障碍是老年人认知衰退的预兆之一[20]，也是癌症病人常见的症状，尤其是在化疗期间，病人常由于各种化疗不良反应及心理困扰而导致较差的睡眠质量，同时，长期的睡眠障碍等常加剧病人焦虑、抑郁等心理困扰问题，以此形成恶性循环，可能会进一步加剧老年癌症病人认知能力的降低，导致病人记忆力、注意力以及执行功能等多领域的认知功能损害。Janelsins 等[21]研究也发现，以改善睡眠质量为目标的干预措施可改善癌症病人的记忆及其他方面的认知功能。本研究结果还显示，疲乏是老年乳腺癌病人化疗相关认知障碍的影响因素之一。由于化疗药物的全身毒性以及直接的神经毒性作用，癌症病人化疗期间及化疗后往往存在较严重的疲乏感[22]，疲乏也会对病人的执行功能、外显记忆和单词识别处理速度等产生负面影响。国外学者研究发现，化疗药物在诱导细胞凋亡时产生过量活性氧，破坏线粒体成分，导致线粒体功能障碍由此引起的能量代谢改变是病人疲乏的一种机制，同时，线粒体功能障碍也被证实与神经认知障碍有关，化疗相关认知障碍存在相同的线粒体功能障碍的发病机制[23]，由此可解释病人疲乏与认知障碍的相关性。然而，目前尚不清楚认知障碍与疲乏之间的因果关系，未来有待进一步展开纵向的调查探讨病人认知功能变化和疲乏发生的时间顺序。

4 小结

老年乳腺癌病人化疗相关认知障碍有待医务人员的进一步重视，病人的年龄、化疗次数、睡眠质量及疲乏水平与化疗相关认知障碍有关。下一步研究可探讨以改善病人睡眠及疲乏状态为目标的干预在提高病人化疗期间认知功能中的有效性。同时，本研究是采用主观评估方法评估病人的认知功能，由于病人感知的认知障碍并不能完全反映病人客观的认知表现，未来研究有必要采用神经心理测试等客观评价方法进行补充。