消岩汤联合125I粒子植入术治疗晚期非小细胞肺癌疗效观察※

林鹏展 田 菲 林方圆 韩佳彤 张 林 吴圆圆

(天津中医药大学第一附属医院肿瘤科，国家中医针灸临床医学研究中心,天津 300381)

肺癌是我国最常见且死亡率最高的恶性肿瘤，其发病率呈逐年增长趋势[1]。据统计，我国2013年肺癌新发病例数为73.28万人，死亡人数为53.07万人,5年总生存率不到15%，其中非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)约占肺癌患者总人数的80%，因其早期症状不明显常被患者忽视，确诊时往往已是中晚期[2]。一旦确诊为晚期，患者较难在手术治疗中获益，因此以放疗、化疗、靶向治疗、免疫治疗、中药治疗等联合治疗晚期肿瘤逐渐为临床医生所认可[3]。125I粒子植入术属于内放射治疗的一种，以微创介入手术与放疗相结合的模式，于B超或CT引导定位下在患者体内植入放射性粒子，持久缓慢释放出低能量的γ射线，破坏肿瘤细胞DNA合成途径，并诱导肿瘤细胞凋亡，以达到抗肿瘤效果[4-5]。因其放射能量低，穿透能力弱，照射距离短，作用时间长，可持续灭活肿瘤细胞，而对肿瘤附近正常组织损伤较小，已逐步应用于临床[6]。研究发现，125I粒子对泌尿生殖系统肿瘤、消化系统肿瘤、头颈部肿瘤、胸部肿瘤等均有较好疗效[7]。对于肺癌中、晚期患者而言，在控制肿瘤进展的同时，也需着重注意如何减轻患者痛苦及改善临床症状。传统中药具有多靶点、多通路的优势，对肿瘤细胞的灭活也具有一定疗效，且与西医治疗具有协同作用。本研究回顾性分析消岩汤联合125I粒子植入术治疗晚期NSCLC患者60例，并与125I粒子植入术治疗60例对照，观察疗效及对患者生活质量、免疫细胞、肿瘤标志物的影响，结果如下。

1 资料与方法

1.1 病例选择

1.1.1 诊断标准 参照《原发性肺癌诊疗规范(2018年版》)[8]，经病理学诊断明确分期为Ⅳ期NSCLC。

1.1.2 中医辨证标准 参照《中医虚证辨证参考标准》[9]《血瘀证诊断标准》[10]及《中医证候辨证规范》[11]，以下每个证候需至少兼具备1项，气虚毒瘀证诊断方可确立，①气虚证候:神疲懒言,倦怠乏力，语声低微,舌体胖大，脉虚无力；②热毒证候：发热面赤，咳吐脓血，疮疡疔痈,舌红，苔黄,脉数洪大；③血瘀证候:舌质紫黯或舌体瘀斑、瘀点，脉络瘀血(诸如口唇、齿龈、爪甲紫黯，皮下淤斑,或腹部青筋外露)，病理性肿块,刺痛、痛有定处、拒按，肌肤甲错，肢体麻木，脉涩、无脉或沉弦、弦迟。

1.1.3 纳入标准 符合上述西医诊断标准及中医辨证标准；均在CT下行125I粒子植入术；近3个月未行其他抗肿瘤治疗；年龄18～70岁，男女不限；卡氏(KPS)评分≥60分;预计生存期3个月以上。

1.1.4 排除标准 患有心血管系统疾病、呼吸系统疾病、泌尿系统疾病等疾病患者；无法正常进食的患者；妊娠期或哺乳期女性；精神及神志障碍者，失去交流能力；依从性较差者。

1.2 一般资料 2013-01—2019-12于天津中医药大学第一附属医院肿瘤科以125I粒子植入术治疗的住院晚期NSCLC患者120例，按照是否服用消岩汤分为治疗组与对照组。对照组60例，男32例，女28例；年龄41～70岁，平均(57.38±7.45)岁；125I粒子植入(22.83±11.87)颗；病理类型:腺癌37例，鳞癌18例，腺鳞癌4例，大细胞癌1例；转移情况：对侧肺转移12例，肝转移13例，脑转移3例，骨转移5例，其他部位转移3例，多发转移24例。治疗组60例，男34例，女26例；年龄40～70岁，平均(58.23±6.29)岁；125I粒子植入(24.92±10.71)颗；病理类型:腺癌40例，鳞癌16例，腺鳞癌3例，大细胞癌1例；转移情况：对侧肺转移10例，肝转移11例，脑转移4例，骨转移4例，其他部位转移5例，多发转移26例。2组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.3 治疗方法

1.3.1 对照组 予125I粒子植入术。在CT(GE-Discovery CT750，美国GE公司)扫描下获得靶区图像(5 mm层厚、间隔，肺尖—膈螺旋扫描)，经三维治疗计划系统行医学影像采集并完成治疗靶区与周围重要组织器官三维图像重建。根据125I粒子表面活性与目标病灶大小，用Memorial系统模拟坐标图计算出粒子照射后在瘤灶区和其周围组织的剂量分布，后以治疗计划系统制定的个体化治疗计划去实施。先以Memorial系统模拟坐标图计算出所需125I粒子粒数，粒子以间距为1 cm排列，在CT引导定位下选择最佳穿刺层面，患者穿刺部位消毒，在局部麻醉下,先植入导针，再将粒子仓置于导针口,用导针芯将粒子导入，取下粒子仓，再用导芯将粒子推入组织内预定的位置。通过向上移动导针，将放射粒子按坐标全部微创植入。

1.3.2 治疗组 在对照组治疗基础上予消岩汤治疗。药物组成：黄芪30 g，太子参15 g，姜黄15 g，郁金10 g，夏枯草10 g，白花蛇舌草10 g。日1剂，水煎2次取汁150 mL，分早、晚2次口服。于125I粒子植入术前3 d开始服用，服至术后28 d。

1.4 观察指标

1.4.1 KPS评分 2组治疗前后采用KPS评分评价患者生活质量[12]，总分100分，评分越高即代表生活质量越佳。

1.4.2 中医证候评分 2组治疗前后参照《中药新药临床研究指导原则(试行)》[13]，对咳嗽、咯痰、胸痛、咯血、气短症状进行评分，按其严重程度分为无、轻、中、重度4级，分别赋0、1、2、3分，然后进行治疗前后对比。

1.4.3 免疫功能水平 2组治疗前后均清晨空腹抽取静脉血，采用FACSCalibur流式细胞仪(美国BD公司)检测T淋巴细胞亚群(CD3+、CD4+及CD4+/CD8+)及自然杀伤(NK)细胞水平。

1.4.4 肿瘤标志物 2组治疗前后均清晨空腹取静脉血，采用电化学发光免疫分析法检测血清癌胚抗原(CEA)、细胞角蛋白19片段(CYFRA21-1)水平。

1.4.5 不良反应 统计2组发热、出血、气胸、粒子移位、粒子脱落情况，并观察血常规及肝肾功能有无明显异常。

1.5 疗效标准 治疗前及125I粒子植入术后28 d复查胸部CT，根据世界卫生组织(WHO)实体瘤近期疗效标准[14]评估疗效。完全缓解(CR)：所有肿瘤病灶完全消失；部分缓解(PR)：肿瘤体积缩小≥50%；稳定(SD)：肿瘤病灶变化介于PR和PD之间；进展(PD)：肿瘤体积增加>25%或出现新肿瘤病灶。

2 结 果

2.1 2组实体瘤疗效比较 见表1。

表1 2组实体瘤疗效比较 例

表1数据经秩和检验，治疗组实体瘤疗效优于对照组(P<0.05)。

2.2 2组治疗前后KPS评分比较 见表2。

表2 2组治疗前后KPS评分比较 分，

由表2可见，治疗后2组KPS评分均较本组治疗前升高(P<0.05)，且治疗后治疗组高于对照组(P<0.05)。

2.3 2组治疗前后中医证候评分比较 见表3。

表3 2组治疗前后中医证候评分比较 分，

由表3可见，治疗后2组各中医证候评分均较本组治疗前降低(P<0.05)，且治疗后治疗组均低于对照组(P<0.05)。

2.4 2组治疗前后CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、NK细胞比较 见表4。

表4 2组治疗前后CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、NK细胞比较

由表4可见，治疗后治疗组CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、NK细胞均较本组治疗前升高(P<0.05)，治疗后对照组CD3+、CD4+/CD8+、NK细胞均较本组治疗前升高(P<0.05)，治疗后治疗组CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、NK细胞均高于对照组(P<0.05)。

2.5 2组治疗前后CEA、CYFRA21-1水平比较 见表5。

表5 2组治疗前后CEA、CYFRA21-1水平比较

由表5可见，治疗后2组CEA、CYFRA21-1水平均较本组治疗前降低(P<0.05)，且治疗后治疗组均低于对照组(P<0.05)。

2.6 2组不良反应比较 治疗组出现术中气胸1例，明显出血1例，不良反应发生率3.3%；对照组出现术中气胸2例，明显出血1例，不良反应发生率5.0%。2组均未见发热、粒子移位等不良反应，血常规及肝、肾功能等亦未见明显变化，2组不良反应发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。

3 讨 论

晚期NSCLC患者常易出现咳嗽、咯痰、胸痛、消瘦、乏力、纳食减少等症状，西医通常采取化疗、靶向治疗、免疫治疗等全身治疗联合外源性放疗、粒子植入、射频消融、支气管动脉灌注等局部治疗。125I粒子植入术作为局部治疗手段之一，其放射能量低，照射距离短，作用时间长，通过近距离持续释放低剂量γ射线以破坏肿瘤细胞，使DNA链断裂，从而达到持续灭活肿瘤细胞的目的，且尽可能保护正常组织[15]。据相关文献报告，125I粒子粒子植入术治疗晚期肺癌的有效率约为88%，并与其他治疗起着协同作用[16-17]。

中医学认为，随着疾病进展，晚期肺癌证属本虚标实之证。癌毒的发生发展与人体正气息息相关，正气亏虚，加之六淫邪气乘虚而入，羁留日久，气血阻滞，化生痰浊、湿滞、热毒，则生癌病[18]；癌毒蕴结，使人体阴阳失调，脏腑功能失衡，进一步导致疾病进展，故此肺癌之为病，局部属实，全身属虚，当治以解毒祛瘀，扶正抗癌[19]。消岩汤系天津中医药大学第一附属医院肿瘤科贾英杰教授治疗气虚毒瘀型NSCLC的经验方。贾教授认为，中、晚期肺癌患者多以“正气内虚，毒瘀并存”为主，当祛邪与扶正并举[20]。方中太子参、黄芪益气扶正；姜黄、郁金行气解郁；夏枯草、白花蛇舌草清热解毒。全方共奏解毒祛瘀、扶正抗癌之功，使祛邪不伤正，扶正不留邪，攻补兼施，重建机体抗瘤能力。现代药理研究发现，黄芪含有多种皂苷类、多糖类、黄酮类等化合物，可通过增强机体免疫功能、抑制肿瘤细胞增殖转移、诱导肿瘤细胞的凋亡、清除自由基、逆转化疗药物耐药等方式达到抗肿瘤目的[21]；太子参主要生物活性成分为多糖H-1-2，H-1-2可抑制缺氧诱导的前梯度蛋白2(AGR2)表达以抑制癌症发生发展[22]；白花蛇舌草中含有的多糖及黄酮有抗肿瘤、抗氧化、免疫调节等多种药理活性，在抑制肿瘤细胞活性的同时，对正常机体组织无明显毒副作用[23]；姜黄素是姜黄发挥药理作用最重要的植物多酚，对肿瘤血管生成、肿瘤细胞的迁徙浸润均有相应的抑制作用[24]。前期研究也证明，消岩汤具有抑制肿瘤细胞增殖和迁徙浸润、提高患者免疫功能水平表达、改善患者症状等功效，联合化疗、内放疗及姑息治疗均有一定疗效[25-28]。

本研究结果显示，治疗组实体瘤疗效优于对照组(P<0.05)。治疗后2组KPS评分均升高(P<0.05)，且治疗组高于对照组(P<0.05)。治疗后2组各中医证候评分均降低(P<0.05)，且治疗组均低于对照组(P<0.05)。提示消岩汤联合125I粒子植入术治疗晚期NSCLC能缩小瘤体，改善患者临床证候，进而提升生活质量。此外，2组不良反应发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。说明消岩汤用药安全，未增加患者不良反应。

现代医学研究认为，肿瘤发病可能与机体免疫机制的紊乱相关，而T淋巴细胞亚群中CD3+、CD4+、CD8+及NK细胞可能对肿瘤的发生、发展、转移及预后具有临床意义[29]。T淋巴细胞可促进机体释放多种细胞因子来抵抗癌细胞的侵入及分化，其计数的异常通常表示机体免疫功能的失衡，机体易遭受肿瘤细胞侵害、扩散与转移[30]。本研究结果显示，治疗组治疗后CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、NK细胞均升高(P<0.05)，且治疗组均高于对照组(P<0.05)。提示消岩汤联合125I粒子植入术可纠正晚期NSCLC患者免疫紊乱。

肿瘤标志物具有无创、检测简易、结果可视化、可动态监测等优点，可较准确地预测肿瘤发生及发展变化。CEA在肺腺癌内敏感性最高,对肺腺癌的诊断有重要意义。CYFRA21-1是细胞角蛋白19的一个可溶性片断,当肿瘤细胞发生溶解时,其中的细胞角质蛋白释放入血液中,CYFRA21-1升高,以鳞癌敏感性最高,主要存在于肺泡上皮、肠上皮、胰管等单层上皮细胞中[31]。2组治疗后CEA、CYFRA21-1水平均降低(P<0.05)，且治疗组均低于对照组(P<0.05)。提示消岩汤联合125I粒子植入术可降低晚期NSCLC患者体内肿瘤标志物水平。

综上所述，通过回顾分析消岩汤联合125I粒子植入术治疗晚期NSCLC疗效，结果显示能够稳定甚至缩小瘤体，提高患者KPS评分，提高患者免疫功能及生活质量，降低CEA、CYFRA21-1水平，同时未发生明显不良反应，临床效果较好，值得临床推广。