免疫功能异常在子宫内膜异位症内膜容受性中研究进展

梁塽，杨晓葵，张颖

子宫内膜异位症是一种慢性炎症性疾病，子宫内膜腺体和间质细胞在子宫外和腹腔内生长。子宫内膜异位症在育龄女性中发病率高，严重影响女性生殖健康。约30%～50%的子宫内膜异位症患者合并不孕症，约20%～50%的不孕症患者患子宫内膜异位症[1]。免疫应答的紊乱可能在子宫内膜异位症的发病机制中起重要作用。炎症是子宫内膜异位症病理生理学中已知的关键因素，与慢性盆腔疼痛、子宫内膜容受性降低和蜕膜化过程密切相关。各种免疫细胞及细胞因子参与子宫内膜异位症的发展，引起子宫内膜异位症患者子宫内膜容受性降低，影响胚胎着床，是导致妊娠率降低的最主要原因。现将免疫异常在子宫内膜异位症内膜容受性中研究进展进行综述。

1 子宫内膜异位症中内膜容受性改变

子宫内膜容受性指子宫内膜处于一种允许囊胚定位、黏附、侵入并使内膜间质发生转变从而诱发胚胎着床的状态，形态学表现为胞饮的形成，受多种细胞及细胞因子调控，具有显著的时空特征性。子宫内膜异位症患者围着床期子宫内膜出现超微结构改变，表现为内膜表面腺体开口数量减少，纤毛再生不全，分泌细胞表面微绒毛显著减少，子宫内膜着床窗的形态学标记细胞表面胞饮小泡显著减少或缺失[2]，同时来自白细胞介素6（IL-6）家族的白血病抑制因子（leukemiainhibitingfactor，LIF）、糖蛋白 A（glycodelin A，GdA）和整合蛋白 αvβ3（integrin αvβ3）等子宫内膜容受性相关分子异常下调[3]，都表明子宫内膜异位症患者存在子宫内膜容受性降低。目前研究显示，子宫内膜异位症引起的不孕除与解剖结构异常、神经-内分泌系统功能失调等因素相关外，免疫应答紊乱导致的子宫内膜容受性改变在子宫内膜异位症不孕中起重要作用。通过对免疫炎症反应相关基因的转录组分析，发现其中有多个基因在子宫内膜异位症合并不孕患者中异常表达。异常表达的基因主要参与细胞黏附、细胞凋亡和蜕膜形成[4]。因此，寻找免疫因素对子宫内膜容受性的影响，对子宫内膜异位症患者提高妊娠率有重要意义。

子宫内膜异位症患者的子宫内膜容受性降低与全身免疫异常和局部母胎界面的免疫调节功能障碍有关。子宫内膜中包含的免疫细胞主要有T淋巴细胞、巨噬细胞及子宫自然杀伤细胞（uNK细胞）等，它们参与维持免疫细胞因子的平衡。这些细胞及其产生的细胞因子维持子宫内膜局部免疫抑制环境，与入侵的滋养层细胞相互作用，从而保护胚胎免受母体免疫系统的影响并使其顺利着床。子宫内膜异位症是一种全身性和可逆的炎症性疾病，全身和局部免疫细胞及细胞因子表达改变。免疫细胞和子宫内膜异位间质细胞是释放细胞因子、前列腺素和趋化因子的重要来源。子宫内膜异位症患者腹膜液和血清中的促炎细胞因子如IL-1β、IL-6、IL-8、γ干扰素（IFN-γ）和肿瘤坏死因子 α（TNF-α）升高，从而刺激多种分子的产生，破坏正常的子宫内膜功能，维持炎症微环境和异位内膜生长，引起子宫内膜容受性下降。

2 免疫细胞与子宫内膜容受性关系

2.1 uNK细胞 子宫内膜中包含的免疫细胞主要有uNK细胞、T淋巴细胞及巨噬细胞等，其中占主导地位的是uNK细胞，其细胞免疫表型不同于外周血中自然杀伤细胞（NK细胞）亚型，主要为CD56+CD16－。uNK细胞在月经周期的增殖期数量减少，而在排卵后增多。uNK细胞能产生多种促炎细胞因子，如粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）、集落刺激因子 1（CSF-1）、TNF-α、IFN-γ 和 IL-2 等。在胚胎植入时，uNK细胞对子宫内膜再生在时空上受蜕膜衰老水平和免疫清除功效的影响，保证子宫内膜对胚胎组织具有良好的容受性状态。胚胎着床时滋养层细胞周围发现丰富的CD56+CD16－uNK。在蜕膜化过程中uNK细胞分泌的一系列血管生成因子有助于新血管生成，促进子宫动脉重塑和胎盘发育，清除衰老的蜕膜细胞[5]，保证胚胎顺利着床。因此在正常生理条件下，CD56+CD16－uNK细胞不表现出细胞毒性作用，适合的uNK细胞数目及功能状态是保证胚胎成功种植所必需的，而uNK细胞活化异常可能会阻碍子宫内膜血管重塑和胚胎生长。

复发性流产患者的子宫内膜中CD56－CD16+细胞亚群增加，它具有天然细胞毒性，对绒毛外滋养层细胞和子宫内膜细胞均有毒性作用[6]。CD56－CD16+uNK可阻碍子宫血管生成和胚胎着床，降低子宫内膜容受性，对胚胎植入不利，从而导致不孕、自发性流产或胎盘异常的发生。Glover等[7]研究显示子宫内膜异位症患者的CD56+CD16－uNK细胞数量减少，CD56－CD16+uNK细胞比例明显增加。因此，子宫内膜异位症女性的uNK细胞分化及功能异常可能导致子宫内膜异位病灶生长、胎盘异常、胚胎植入失败和妊娠结局不良。

2.2 巨噬细胞 巨噬细胞是由单核细胞分化产生的白细胞，是免疫系统的第一道防线，具有抗原提呈和免疫调节的作用，其通过吞噬作用清除病原体，通过分泌细胞因子清除细胞碎片。巨噬细胞同时具有促炎（M1型）和抗炎（M2型）活性，其具体作用取决于组织的微环境。在胚胎植入期，M1型占主导地位，此后过渡到M1和M2型混合种群[8]；随着胎盘的建立，M2型占主导地位，可以防止胚胎受到免疫排斥。除母胎免疫耐受的建立外，巨噬细胞还参与胚胎植入时滋养细胞的侵袭、组织和血管的重塑。

巨噬细胞可通过多种途径造成子宫内膜容受性下降，导致妊娠相关疾病的发生[9]，降低妊娠率。子宫内膜异位症合并不孕症患者巨噬细胞数量增加、活性增强或极性改变时将扰乱子宫内膜与胚胎的同步发育，使胚胎无法正常着床，同时引起子宫内膜异位病灶的发展。研究显示，子宫内膜异位症患者的子宫内膜中巨噬细胞数量明显增加，并出现M1和M2型同时增多[10]，同时，巨噬细胞通过改变其抗炎活性（M2型）促进异位内膜的炎症、浸润、血管生成、细胞增殖和抑制细胞凋亡等过程，促进子宫内膜异位症的进展[11]。另一方面，子宫内膜异位症患者的巨噬细胞活性增强过表达环氧化酶2（COX-2），分泌更高水平的前列腺素，降低基质金属蛋白酶9（MMP-9）水平，与子宫内膜异位症患者巨噬细胞的吞噬功能受损相关。巨噬细胞分泌大量炎症介质，其中有IL-6、IL-2和TNF-α等[12]，促进子宫内膜异位病灶细胞分裂增殖、细胞间黏附、新生血管生成，局部炎症反应加强，加重盆腔纤维化粘连。巨噬细胞可以促进和维持子宫内膜异位症发展所需的炎性环境[13]，是改变子宫内膜容受性的重要免疫因素。

2.3 T细胞 辅助性T细胞（Th）主要包括Th1型和Th2型细胞，其中Th1型细胞主要分泌TNF-α、IL-2及INF-γ等，在细胞免疫中发挥作用；Th2型细胞主要分泌IL-4、IL-5、IL-10及IL-13等，抑制免疫炎症。正常情况下，Th1、Th2型细胞及其产生的各种细胞因子在体内保持动态平衡，一旦这种平衡被打破，将导致相关疾病的发生。子宫内膜容受性的建立需要Th1、Th2型细胞的共同参与，胚胎种植失败与Th1/Th2的动态平衡被打破相关[14]。复发性流产患者的子宫内膜表现出向Th1型细胞偏移，而这种偏移以Th2型细胞表达下降为主，用免疫球蛋白治疗后，Th1/Th2比值显著降低，妊娠率显著升高[15]。调节性T细胞（Treg）是免疫炎症反应的有效抑制剂，并具有预防自身免疫的作用。在正常子宫内膜中，Treg细胞数量在增殖期增加，在分泌期结束时减少。Treg细胞数量在排卵前增加为成功的胚胎植入做准备，其通过分泌免疫抑制性细胞因子[IL-10和转化生长因子β（TGF-β）等]抑制其他免疫细胞和其他类型细胞的细胞毒性[16]，从而为胚胎着床提供一个免疫耐受的环境。

淋巴细胞是决定异位子宫内膜细胞存活、植入和增殖的关键。子宫内膜异位症的发生是炎症反应的过程，Th1型细胞因子为促炎因子，可促进子宫内膜异位症的发生、发展。然而在疾病的严重阶段，则出现Th2型抗炎细胞因子的增加，引发免疫逃逸机制，促进异位病灶生长。在子宫内膜异位症合并不孕患者的子宫内膜中IL-1β、TNF-α、IL-8等Th1型细胞因子增加且Th1/Th2比值升高[17]，Th1型细胞因子抑制滋养细胞的侵袭，刺激滋养细胞凋亡，并增强蜕膜巨噬细胞的活性，这均可导致胚胎着床率降低。与正常增殖期子宫内膜Treg细胞增加不同，子宫内膜异位症患者的子宫内膜Treg细胞在分泌期增加或在整个周期中数量不变，活化Treg细胞的百分比降低[18]。Treg细胞增加可以建立子宫内膜抗炎微环境，抑制免疫炎症反应的加剧，允许子宫内膜细胞的植入和增殖。与正常女性相比，反复妊娠失败患者的外周血、子宫内膜和蜕膜中Treg细胞数量减少[19]。因此，Treg细胞数量减少和功能缺陷可导致子宫内膜异位症患者子宫内膜容受性降低，不孕症发生率升高。

3 细胞因子与子宫内膜容受性关系

3.1 IL-1 IL-1主要来源于巨噬细胞，可促进胸腺细胞增殖，故被称为淋巴细胞活化因子。IL-1家族包括IL-1α、IL-1β和一个特异的受体拮抗因子IL-1Ra3个成员，IL-1α和IL-1β由不同基因编码，但其生物学活性相似，是重要的炎症因子。近年来，IL-1β在妊娠中的作用已引起越来越多的关注，并被认为与子宫内膜容受性有关。健康女性在卵泡期和排卵前IL-1β水平显著升高。血清IL-1β水平与雌激素呈正相关，雌激素在卵泡生长发育和子宫内膜生长中起着至关重要的作用。表明IL-1β可能参与了卵泡的生长、发育、成熟和诱导排卵，可以提高受精率和胚胎质量，从而提高胚胎种植率。此外，IL-1β参与胎盘形成的免疫耐受，并通过调节核因子κB（NF-κB）的表达促进胚胎生长。IL-1通过增加上皮细胞黏附分子的表达来增加上皮对胚泡的黏附，从而调节子宫内膜的容受性[20]。

IL-1是参与子宫内膜异位症发生、发展的重要细胞因子，其参与了COX-2的激活，而COX-2可以提高前列腺素和纤维蛋白原合成，并刺激成纤维细胞增殖。IL-1还可通过调节趋化因子和促进神经营养因子的产生来促进巨噬细胞的募集和神经血管生成，促进子宫内膜异位病灶的生长[21]。子宫内膜异位症合并不孕患者血清和腹膜IL-1α升高，具有胚胎毒性作用[22]。IL-1家族细胞因子表达失衡和异常升高是导致子宫内膜异位症患者内膜容受性降低的重要因素。

3.2 IL-6和LIF IL-6主要由单核细胞、Th2细胞产生，参与某些急性炎症反应及自身免疫性疾病等。在植入窗口期，子宫内膜中IL-6水平较高，抑制细胞免疫反应的细胞因子发挥主导作用。IL-6可通过诱导MMP-11和MMP-14溶解子宫内膜基质胶原纤维，促进组织重塑，从而允许滋养细胞侵袭[23]。子宫内膜异位症合并不孕患者的血清中IL-6水平升高，它可以调节细胞生长、分化和存活，促进子宫内膜异位细胞的存活[24]。LIF是IL-6家族成员之一，具有调节细胞增殖、分化等多种生物学效应，是子宫内膜容受性的特异性分子标志物。LIF可以促进滋养细胞生长和增殖，有助于胚胎黏附和植入，还可通过控制滋养层细胞人类白细胞抗原G（HLA-G）的表达来参与滋养层侵袭性的调节[25]。排卵后LIF表达水平逐渐增加，在排卵后第7天和第12天浓度达到最高，而一些不明原因不孕症的发生与这一峰值降低有关[26]。而子宫内膜异位症患者的LIF及其细胞表面受体表达明显降低，IL-6及LIF可能协同作用于子宫内膜间质细胞，促进血管内皮生长因子（VEGF）的分泌，增强子宫内膜异位植入物的血管生成和组织侵袭[27]，对子宫内膜异位症内膜容受性产生不利影响。

3.3 IFN-γ IFN-γ是Th1细胞的标志性细胞因子，可调节其他免疫细胞的功能，并且在子宫内膜异位症中研究较广泛。IFN-γ在子宫内膜中主要有以下作用：促进内膜血管生成及血管重塑；使血管壁变薄和血管流通性增加[28]。过高的IFN-γ可能会诱导绒毛外滋养层细胞过度凋亡，抑制滋养细胞系增殖，阻碍滋养层入侵，影响早期胚胎细胞骨架形成[29]。同时，INF-γ对LIF的表达有抑制作用。因此，过高的IFN-γ可降低子宫内膜容受性，对妊娠和胚胎着床具有不良作用[30]。子宫内膜异位症患者IFN-γ水平升高，且IFN-γ可增强在位内膜及异位内膜细胞的抗凋亡能力，并刺激细胞黏附分子表达，促进异位内膜生长，是子宫内膜容受性降低的重要影响因素[31]。

3.4 TNF-α TNF-α主要由巨噬细胞、Th1细胞和NK细胞产生，可促进其他促炎细胞因子（如IL-1β和IL-6）的产生，在胚胎着床阶段起着非常重要的作用，可促进VEGF的产生、血管生成、控制滋养细胞侵入、增殖和分化。适当的TNF-α对于孕妇妊娠的维持是必要的，低浓度的TNF-α能有效防御病原微生物感染。然而，TNF-α分泌增加不利于妊娠，可导致复发性流产和胚胎植入失败[32]。高水平的TNF-α可以降低内皮型一氧化氮合成酶（eNOS）和MMP-2的表达，并通过诱导COX-2过表达来促进前列腺素的产生，诱导子宫内膜异位症的炎症反应，同时抑制滋养层细胞的侵入，阻碍胚胎着床[33]。子宫内膜异位症患者的血清和腹膜液中TNF-α水平升高，刺激子宫内膜细胞增殖，其浓度与子宫内膜异位症严重程度呈正相关[34]，是子宫内膜容受性降低的重要原因之一。

综上所述，越来越多的研究显示子宫内膜异位症合并不孕症患者子宫内膜容受性降低与内膜局部免疫异常密切相关，多种免疫细胞及细胞因子在内膜中表达异常及功能调控异常，这些因素相互作用，降低了子宫内膜容受性。免疫因素异常对子宫内膜异位症患者内膜容受性的影响成为提高胚胎着床率的一个重要突破点，应充分重视并从免疫学角度寻找改善内膜容受性的机制，提高子宫内膜异位症合并不孕症患者的妊娠率。